2型5a還原酶抑制劑和a1A受體阻滯劑對(duì)良性前列腺增生患者尿道角影響價(jià)值的研究

黃 輝，田維云，龐佑菊，朱紅霞，王 敏

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雙流分院·雙流區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(雙流 610200)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是引起中老年男性排尿功能障礙原因中最常見(jiàn)的一種良性疾病[1]。BPH以組織學(xué)上前列腺腺體和間質(zhì)成分增生，解剖學(xué)上前列腺體積增大，癥狀學(xué)上下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)及尿動(dòng)力學(xué)上膀胱出口處梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)為主要臨床表現(xiàn)。進(jìn)展期的BPH如不及時(shí)治療可致尿潴留、尿路感染和腎功能損害，嚴(yán)重者可危及生命[2]；患者年齡、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、前列腺體積(prostate volume,PV)、最大尿流率(Qmax)、膀胱殘余尿及國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score,IPSS)均被認(rèn)為是BPH臨床進(jìn)展的高危因素指標(biāo)[3-7]。近年有學(xué)者[8-9]在前列腺體積形態(tài)研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，前列腺尿道角 (prostatic urethral angle，PUA)與BOO程度有相關(guān)性，認(rèn)為PUA>35°較PUA≤35°的LUTS患者發(fā)生BOO的概率更高，PUA才能更好反應(yīng)出尿液通過(guò)前列腺尿道部的流體動(dòng)力學(xué)變化。

治療BPH的主要藥物包括2型5a還原酶抑制劑(2-5ARIS，代表藥物：非那雄胺)、a1A受體阻滯劑(a1-AR，代表藥物：坦洛辛)。2-5ARIS+a1-AR聯(lián)合使用能在PV縮小的基礎(chǔ)上減輕尿道張力，降低尿道阻力，從根本上治療BPH。但上述藥物使用過(guò)程中，PUA是否發(fā)生了變化；2-5ARIS、a1-AR對(duì)不同PV的BPH患者，PUA的變化特點(diǎn)是否相同；經(jīng)a1-AR、2-5ARIS干預(yù)多長(zhǎng)時(shí)間后，BPH患者的PUA可達(dá)到最佳狀態(tài)；是否需要繼續(xù)干預(yù)，或需要繼續(xù)改變干預(yù)策略,目前均尚不明確。本研究對(duì)28例采用2-5ARIS+a1-AR聯(lián)合用藥治療的BPH患者進(jìn)行回顧性分析，探索2-5ARIS、a1-AR對(duì)BPH患者PUA的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年1—12月于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雙流分院·雙流區(qū)中醫(yī)醫(yī)院住院治療的老年男性BPH患者28例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：有LUTS且無(wú)需手術(shù)干預(yù)的老年BPH患者；IPSS評(píng)分<20分；膀胱逼尿肌功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重LUTS需手術(shù)干預(yù)者；前列腺癌；不能堅(jiān)持按要求服藥者；膀胱殘余尿>60 mL，有明顯尿阻溜癥狀者；泌尿系感染患者；泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常所致LUTS患者；急慢性腎功能不全患者。所有病例年齡60～85(71.2±11.5)歲，均行直腸指檢并經(jīng)彩超確診為前列腺增生，每名患者均無(wú)絕對(duì)手術(shù)適應(yīng)證，要求口服藥物保守治療。

1.2 儀器和藥物

儀器： GE LOGIQ 9 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(型號(hào)：LoGIQ E9.美國(guó)通用公司)；尿流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀(LABORIE Delphis，型號(hào)：94-R01-BT，加拿大博瑞公司)。藥物：非那雄胺片(成都倍特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041152)5 mg；坦洛辛(昆明積大制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051461)0.2 mg。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 讓患者充分了解非那雄胺、坦洛辛的治療作用及不良反應(yīng)，取得患者的知情同意。

1.3.2 數(shù)據(jù)收集 治療前用GE LOGIQ 9 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)經(jīng)直腸測(cè)量BPH患者的PV及PUA，再根據(jù)檢測(cè)結(jié)果經(jīng)公式(橫徑×上下徑×前后徑×0.523)估算出患者的PV；經(jīng)尿流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)Qmax；對(duì)患者行IPSS評(píng)分；精確記錄BPH患者的PV、PUA、Qmax、IPSS數(shù)值，觀察PV、PUA變化，以Qmax、IPSS為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估LUTS改善情況。囑患者按要求服用非那雄胺片5 mg、坦洛辛片0.2 mg， 1次/d；服藥后每3個(gè)月復(fù)測(cè)PV、PUA、Qmax、IPSS數(shù)值，共測(cè)4次。分別對(duì)比藥物治療前及治療后3、6、9、12個(gè)月BPH患者PV、PUA、Qmax、IPSS數(shù)值變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 持續(xù)藥物干預(yù)的時(shí)間效應(yīng)

藥物干預(yù)前與干預(yù)3、6、9、12個(gè)月后的PUA、PV、Qmax、IPSS變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 藥物干預(yù)前與干預(yù)后PUA、PV、Qmax、IPSS變化比較

2.2 PUA、PV、Qmax、IPSS在藥物干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)的變化比較

經(jīng)進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，藥物干預(yù)9、12個(gè)月的PUA、PV、Qmax、IPSS變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且PUA、PV、IPSS隨干預(yù)時(shí)間的增加逐漸降低，而Qmax則隨著干預(yù)時(shí)間的增加逐漸升高(表2)。

表2 藥物干預(yù)在不同時(shí)間點(diǎn)間的PUA、PV、Qmax、IPSS變化比較

3 討論

1968年McNeal[10]提出了前列腺移行帶的概念，根據(jù)形態(tài)功能和病理特點(diǎn)將前列腺劃分為前列腺前部的纖維肌肉基質(zhì)、中央?yún)^(qū)、外周帶、移行帶4個(gè)區(qū)，移行帶在整個(gè)前列腺中僅占5%～10%，并指出BPH主要局限于前列腺移行帶的增生，而不是整個(gè)前列腺的增生。BPH患者急性尿潴留的發(fā)生與前列腺移行帶體積、移行區(qū)指數(shù)相關(guān)，而與PV的差別無(wú)相關(guān)性[11-12]；且BPH患者LUTS 的嚴(yán)重程度還與前列腺突入膀胱長(zhǎng)度和PUA等因素密切相關(guān)[13-15]。以上研究改變了以往臨床上習(xí)慣僅以 PV大小評(píng)估BOO及LUTS的思維方式。PUA是被前列腺移行帶包圍且成角的管狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate,TURP)是一種可直接改變BPH患者的PUA卻基本不改變PV的手術(shù)方法。研究[16]表明，TURP可使78%～93%患者獲益，這也從另一方面證實(shí)了PV的變化并不能客觀反應(yīng)LUTS的嚴(yán)重程度，而PUA的變化可能是影響LUTS的關(guān)鍵因素。原因可能是，PV的變化可導(dǎo)致前列腺移行帶結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而進(jìn)一步改變PUA的形態(tài)及功能，而改變后的PUA則與BOO及LUTS密切相關(guān)，PV對(duì)LUTS的影響可能是通過(guò)PUA的介導(dǎo)發(fā)揮作用。

2-5ARIS(非那雄胺)是一種能夠縮小BPH患者PV的藥物，2-5ARIS可通過(guò)抑制體內(nèi)睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雙氫睪酮的水平，從而縮小BPH患者的PV。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]中發(fā)現(xiàn)，人工去勢(shì)使睪酮水平銳減，可導(dǎo)致前列腺萎縮及細(xì)胞凋亡，再次給予外源性睪酮后，前列腺又能恢復(fù)生長(zhǎng)。但睪酮的這一生物學(xué)效應(yīng)并不是獨(dú)立完成的，還需經(jīng)5a還原酶轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮后方能發(fā)揮作用，因此，雙氫睪酮是比睪酮更具生物活性的一種物質(zhì)，而5a還原酶則是促進(jìn)這一生物活性更重要的中介物質(zhì)。有研究[17]表明，BPH患者的前列腺基質(zhì)中5a還原酶較非BPH患者常有過(guò)度表達(dá)，其活性也常高于正常的前列腺組織。目前臨床上使用的非那雄胺正是一種5a還原酶抑制劑，其可競(jìng)爭(zhēng)性抑制2型5a還原酶，并降低前列腺中雙氫睪酮的濃度，從而達(dá)到藥物去勢(shì)使PV縮小的目的。其次，非那雄胺還可通過(guò)抑制前列腺組織中VEGF的生成，減少前列腺組織中新生血管的生成，進(jìn)而使PV縮小[18]。另一方面，因非那雄安不影響血清中睪酮水平，故性欲及生育功能減低等不良反應(yīng)相對(duì)較少。

a1-AR(坦洛新)是一種高選擇性、長(zhǎng)效的a1腎上腺能受體阻斷劑。因a1受體廣泛分布于BPH患者的尿道、膀胱頸部及前列腺等部位，當(dāng)a1受體被激動(dòng)時(shí)，可導(dǎo)致尿道、膀胱頸部及前列腺等部位平滑肌過(guò)度緊張，在排尿過(guò)程中，因尿道、膀胱頸部不能充分松弛而進(jìn)一步加重BOO及LUTS癥狀。a1-AR則可阻斷這一作用，使后尿道平滑肌張力減輕、排尿阻力降低，從而提高BPH患者的Qmax，改善LUTS癥狀[19]。

本研究顯示,經(jīng)藥物干預(yù)3、6、9、12個(gè)月后BPH患者的PV、PUA、Qmax、IPSS改變較干預(yù)前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即經(jīng)藥物干預(yù)3、6、9、12個(gè)月后，BPH患者的PUA及PV有持續(xù)縮小的變化，且Qmax增加，IPSS評(píng)分降低，表明2-5ARIS、a1-AR可通過(guò)縮小BPH患者PV、減小PUA改善Qmax，降低IPSS評(píng)分，從而減輕LUTS癥狀；繼續(xù)藥物干預(yù)達(dá)9個(gè)月時(shí)，BPH患者的PV、PUA仍繼續(xù)縮小(P<0.05)，但與藥物干預(yù)6個(gè)月相比幅度明顯減少。從以上研究結(jié)果推測(cè)，2-5ARIS通過(guò)降低雄激素對(duì)前列腺增生的促進(jìn)作用在用藥6個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，于用藥9個(gè)月時(shí)逐漸消退。繼續(xù)藥物干預(yù)12個(gè)月后，BPH患者的PV、PUA變化與9個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，推測(cè)經(jīng)持續(xù)藥物干預(yù)9個(gè)月后，BPH患者的PV、PUA可能已基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，其原因可能是彩超所測(cè)算的PV只是前列腺的整體大小而并不能代表前列腺增生部分的體積，而2-5ARIS的主要作用部位是增生的前列腺組織。此時(shí)繼續(xù)通過(guò)藥物來(lái)減小PV、縮小PUA的作用已不明顯。故9個(gè)月可能是停止藥物干預(yù)的重要時(shí)間點(diǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藥物干預(yù)12個(gè)月后，BPH患者的PV估測(cè)值約40 mL，PUA約38°，此時(shí)，繼續(xù)2-5ARIS干預(yù)，BPH患者的PV、PUA并不能像藥物干預(yù)初期那樣變化明顯，且a1-AR對(duì)BPH患者Qmax、IPSS的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，40 mL的PV及38°的PUA可作為評(píng)估2-5ARIS+a1-AR療效的重要指標(biāo)，2-5ARIS+a1-AR對(duì)PV>40 mL、PUA>38°的BPH患者療效可能更優(yōu)。在這一作用中，2-5ARIS起關(guān)鍵作用，其可通過(guò)縮小BPH移行帶的體積從而改變PUA的形態(tài)，降低尿道阻力并改善Qmax、IPSS評(píng)分，減輕LUTS癥狀，a1-AR具有協(xié)同作用。

綜上所述，2-5ARIS、a1-AR可通過(guò)縮小BPH患者的PV、減小PUA，從而改善Qmax，降低IPSS評(píng)分，減輕LUTS癥狀。PUA在此過(guò)程中發(fā)揮著重要的介導(dǎo)作用，也是導(dǎo)致此結(jié)果的關(guān)鍵因素。由于2-5ARIS、a1-AR對(duì)不同PV、PUA前列腺的具體作用存在差異，在用2-5ARIS+a1-AR治療BPH時(shí)，應(yīng)給予個(gè)體化用藥； 40 mL的PV及38°的PUA可作為評(píng)估2-5ARIS+a1-AR療效的重要指標(biāo)。對(duì)于PV>40 mL、PUA>38°且無(wú)手術(shù)意愿的BPH患者，可考慮藥物治療；對(duì)于PV<40 mL、PUA<38°，而B(niǎo)OO、LUTS癥狀較重的BPH患者，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)縮小PUA，減輕LUTS癥狀的療效可能更佳；2-5ARIS+a1-AR在治療BPH時(shí)用藥時(shí)間應(yīng)以≤9個(gè)月為宜。因本研究納入的樣本量有限，同時(shí)可能存在樣本選擇性偏倚及藥物敏感性、耐藥性等個(gè)體化差異，故后續(xù)將進(jìn)一步加大樣本量并作更加細(xì)致深入的研究。