色氨酸代謝與腎臟疾病互作研究進(jìn)展

譚蓓，張尊建，許風(fēng)國(guó)，張培

(中國(guó)藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009)

腎臟疾病為最常見的疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)世界范圍內(nèi)患有腎臟疾病的總?cè)藬?shù)超過(guò)8.5億[1]。急性腎損傷(AKI)、慢性腎病(CKD)與腎癌(RCC)是臨床上典型的腎臟疾病，其中CKD以其低知曉率、高發(fā)病率和高死亡率被稱為“沉默的殺手”。一份基于多國(guó)的研究分析顯示，AKI合并發(fā)病率高達(dá)21.6%，死亡率為23.9%[2]。CKD全球發(fā)病率為8%～16%，并成為第十二大死亡原因[3]。除發(fā)病率高外，AKI和CKD均易誘發(fā)心血管疾病等并發(fā)癥，治療延誤將導(dǎo)致?lián)p傷加劇而向終末期腎病(ESRD)轉(zhuǎn)化[4]。RCC是常見的腎臟實(shí)質(zhì)惡性腫瘤，其發(fā)病率在腫瘤中排第9位，約占常見癌癥新發(fā)病例的2.2%[5]。由于對(duì)放療和化療響應(yīng)均較差，RCC的治療難題目前尚未攻克[6]。AKI、CKD及RCC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且易誘發(fā)多種并發(fā)癥而造成全身性損傷，目前臨床缺乏安全有效的干預(yù)手段。近年來(lái)，代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，色氨酸代謝與腎臟疾病關(guān)系密切[7]。以色氨酸代謝物(如硫酸吲哚酚、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸等)或關(guān)鍵代謝酶(吲哚胺-2,3-雙加氧酶等)為靶點(diǎn)的治療AKI、CKD及RCC的藥物正處于臨床前或臨床研究階段。本文對(duì)色氨酸代謝與腎臟疾病的互作關(guān)系進(jìn)行綜述，系統(tǒng)總結(jié)了AKI、CKD與RCC中色氨酸代謝物及代謝酶的變化規(guī)律，闡釋了色氨酸代謝通路失調(diào)介導(dǎo)腎臟疾病惡化的機(jī)制，分析了靶向色氨酸代謝的腎臟疾病干預(yù)手段和潛在治療策略。

1 色氨酸代謝概述

色氨酸(Trp)是一種飲食來(lái)源的必需氨基酸，在維持細(xì)胞生長(zhǎng)及協(xié)調(diào)機(jī)體對(duì)環(huán)境的應(yīng)答等生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。體內(nèi)游離的Trp主要有3條代謝途徑(見圖1)：①吲哚途徑[9]，Trp在腸道菌群的作用下直接代謝為吲哚及吲哚衍生物，包括吲哚-3-乙酸(IAA)、吲哚-3-乳酸(ILA)、吲哚丙烯酸(IA)、吲哚-3-甲醛(IAld)、色胺(Trpm)、硫酸吲哚酚(IS)等，吲哚途徑代謝物在維持腸道穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)腸道免疫等方面發(fā)揮重要作用[10]；②血清素途徑(5-羥色胺途徑)[10]，Trp在人體腸嗜鉻細(xì)胞處被色氨酸羥化酶1(TPH1)催化生成外周5-羥色胺(5-HT)參與胃腸道功能的調(diào)節(jié)。此外，腦內(nèi)TPH2催化Trp生成神經(jīng)遞質(zhì)5-HT，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為褪黑素等代謝物參與晝夜節(jié)律調(diào)控[11]；③犬尿氨酸途徑[12]，95%以上游離Trp經(jīng)該途徑進(jìn)行代謝，Trp在吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO1、IDO2)和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)3種限速酶的作用下代謝為N-甲?；虬彼?NFK)，隨后經(jīng)甲酰氨酶催化生成犬尿氨酸(KYN)及下游代謝產(chǎn)物犬尿喹啉酸(KA)、3-羥基犬尿氨酸(3-HK)、3-羥基鄰氨基苯甲酸(HAA)、喹啉酸(QA)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)等。

圖1 色氨酸體內(nèi)代謝途徑 注:3-HK，3-羥基犬尿氨酸；5-HT，5-羥色胺；5-HTP，5-羥基色氨酸；6-HMT，6-羥基褪黑素；AA，鄰氨基苯甲酸；HAA，3-羥基鄰氨基苯甲酸；IA，吲哚丙烯酸；IAA，吲哚-3-乙酸；IAAId，吲哚-3-乙醛；IAId，吲哚-3-甲醛；IAM，吲哚-3-乙酰胺；IE，色醇；ILA，吲哚-3-乳酸；Indole，吲哚；Indoxyl，羥基吲哚；IPA，吲哚-3-丙酸；IPYA，吲哚-3-丙酮酸；IS，硫酸吲哚酚；KA，犬尿喹啉酸；KYN，犬尿氨酸；MIAA，5-甲氧基吲哚乙酸酯；MLT，褪黑素；NAD+，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAS，N-乙酰5-羥色胺；OAA，2-氧代己二酸；PA，吡啶甲酸；QA，喹啉酸；Skatole，糞臭素；Trpm，色胺；XA，黃尿酸

核受體和IDO介導(dǎo)了Trp及其代謝物生物學(xué)功能的發(fā)揮。芳香烴受體(AHR)和孕烷X受體(PXR)是兩個(gè)主要的核受體，兩者均為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子[13]。經(jīng)吲哚途徑及犬尿氨酸途徑產(chǎn)生的吲哚、KYN、IAA、IA、ILA、IAId等代謝物[14]可通過(guò)激活A(yù)HR發(fā)揮增強(qiáng)腸道屏障、刺激胃腸道運(yùn)動(dòng)、激活免疫系統(tǒng)、抗炎及抗氧化等生理作用[15-17]。吲哚-3-丙酸(IPA)與吲哚可通過(guò)作用于PXR調(diào)節(jié)腸屏障功能，在內(nèi)源性、外源性毒素的清除及腸道穩(wěn)態(tài)維持中具有關(guān)鍵作用[18]。IDO是犬尿氨酸途徑關(guān)鍵代謝酶[19]，可通過(guò)耗竭Trp并促進(jìn)KYN的生成而在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

近年來(lái)的研究揭示，色氨酸代謝物與炎癥性腸病、抑郁癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等[15]多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，色氨酸代謝與腎臟疾病的關(guān)系亦逐漸被關(guān)注，以色氨酸代謝為靶點(diǎn)的干預(yù)手段成為腎臟疾病研究的熱點(diǎn)。

2 腎臟疾病引起色氨酸代謝紊亂

2.1 急性腎損傷(AKI) AKI指由缺血再灌注[20]、腎毒性藥物[21]、內(nèi)源性毒素[22]、敗血癥[23]等因素導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)迅速下降，引發(fā)腎功能障礙和腎臟病理學(xué)改變的臨床綜合征[24]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，住院患者中AKI的發(fā)生率達(dá)10%～15%，其中重癥監(jiān)護(hù)室患者AKI發(fā)生率超過(guò)50%[25]。除發(fā)生率高外，AKI還導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率增加。此外，AKI還會(huì)增加心血管疾病(CVD)、高血壓、CKD和ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

代謝組學(xué)研究結(jié)果表明，不同誘發(fā)因素導(dǎo)致的AKI均伴隨色氨酸代謝紊亂[27-28]。色氨酸及其代謝物可作為AKI預(yù)測(cè)或分級(jí)的潛在標(biāo)志物[29]。一項(xiàng)前瞻性觀察分析對(duì)92例重癥AKI患者尿液色氨酸代謝物水平進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)KA含量的升高與患者腎損程度和臨床療效相關(guān)。結(jié)果提示，KA可作為AKI早期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的指標(biāo)[30]。另一項(xiàng)基于腎移植后AKI患者血清氨基酸靶向分析研究揭示，Trp和對(duì)二甲基精氨酸水平降低是AKI潛在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子?；谶@兩個(gè)代謝物建立的預(yù)測(cè)模型，其敏感性和特異性均優(yōu)于肌酐[31]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)煙酸受體激動(dòng)劑SCH 900424誘導(dǎo)小鼠AKI后，Trp及代謝物KYN、IAA和IS均出現(xiàn)顯著改變，IS作為腎毒性標(biāo)志物較肌酐或尿素氮更為敏感[32]。

AKI誘導(dǎo)色氨酸代謝紊亂后，失調(diào)的代謝物或代謝酶還可進(jìn)一步加劇AKI的進(jìn)程。有研究表明，順鉑暴露后腎臟中異常蓄積的IS通過(guò)IS-AHR-ROS軸增加組織氧化應(yīng)激水平而誘導(dǎo)腎損傷的惡化。IS作為配體與AHR形成復(fù)合物，易位至細(xì)胞核與特定的DNA序列結(jié)合后激活相關(guān)基因的表達(dá)、增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而加劇細(xì)胞凋亡和組織損傷[33]。除代謝物外，犬尿氨酸途徑代謝酶KMO同樣介導(dǎo)AKI損傷。近期一項(xiàng)遺傳分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病環(huán)境中小鼠腎小球KMO表達(dá)降低，提示KMO與腎臟功能存在關(guān)聯(lián)[34]。此外，與野生型小鼠相比，Kmo(編碼代謝酶KMO的基因)基因敲除小鼠缺血再灌注后腎臟損傷較輕，提示KMO是腎組織損傷的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[35]。

近期Song等[36]基于代謝組學(xué)探究黃芪甲苷Ⅳ緩解順鉑AKI的潛在機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV可顯著回調(diào)色氨酸、谷胱甘肽與苯丙氨酸等代謝途徑，腎損傷的緩解與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和能量代謝的改善相關(guān)。此外，另一項(xiàng)研究證實(shí)山柰酚[37]可通過(guò)回調(diào)色氨酸代謝、降低氧化應(yīng)激水平而發(fā)揮緩解順鉑AKI的作用。

2.2 慢性腎病(CKD) CKD是繼發(fā)于腎臟功能和結(jié)構(gòu)改變的臨床綜合征，臨床上患者eGFR每1.73 m2低于60 mL·min-1或腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月則被確診患CKD[38-39]。CKD的主要誘因包括糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病與長(zhǎng)期急性腎損傷等[39]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球CKD患者達(dá)6.975億，中國(guó)患病人數(shù)超1.3億(發(fā)病率9.5%)[40]。隨著CKD的進(jìn)展和腎功能的減弱，無(wú)法排泄的代謝物以尿毒癥毒素的形式蓄積并進(jìn)一步誘導(dǎo)全身性損傷[41]。研究揭示，CKD會(huì)增加CVD與ESRD的死亡風(fēng)險(xiǎn)[42]。

CKD患者常表現(xiàn)出色氨酸代謝失調(diào)，其對(duì)色氨酸代謝的影響主要包括：①腎臟有復(fù)雜的酶系統(tǒng)參與犬尿氨酸途徑，CKD可誘導(dǎo)代謝酶活性的改變從而擾動(dòng)代謝。文獻(xiàn)報(bào)道CKD患者血清Trp含量急劇下降[43]，而KYN與Trp的比值顯著升高，提示犬尿氨酸途徑中關(guān)鍵酶IDO活性出現(xiàn)上調(diào)[44]。一項(xiàng)7年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，KYN/Trp與受試者每年eGFR的變化及CKD的發(fā)病率顯著相關(guān)，并可用于腎功能下降的預(yù)測(cè)[45]。此外，有研究證實(shí)代謝酶IDO活性在CKD中顯著增強(qiáng)且與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)[46]。IDO酶活性的上調(diào)歸因于干擾素IFN-γ水平的顯著上升，除誘導(dǎo)IDO表達(dá)外，IFN-γ的升高還會(huì)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸進(jìn)而增強(qiáng)腎臟中TDO活性[46]。腎臟IDO、TDO的高表達(dá)加速Trp的分解代謝并導(dǎo)致色氨酸代謝物含量的升高。②色氨酸代謝物KYN、KA、3-HK、QA和IS等主要通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄[47]，腎功能障礙將導(dǎo)致此類代謝物的進(jìn)一步蓄積。研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清KYN、KA、QA和IS的含量顯著上升，蓄積的IS與體內(nèi)其它代謝物所構(gòu)建的多元回歸方程能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CKD的分期[48]。此外，多項(xiàng)臨床隨訪研究將IS定為CKD疾病進(jìn)程及合并心血管事件的預(yù)后標(biāo)志物[49]。

CKD引起的色氨酸代謝通路中代謝物或代謝酶的改變可激活A(yù)HR導(dǎo)致進(jìn)行性腎小球和腎小管細(xì)胞損傷，從而引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化并加重疾病進(jìn)程[50]。具體機(jī)制包括：①色氨酸尿毒癥毒素激活A(yù)HR可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥。IS與IAA均可通過(guò)激活A(yù)HR上調(diào)CYP1A1和CYP1B1的mRNA水平，CYP1A1代謝內(nèi)源性和外源性物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生ROS，進(jìn)一步激活NF-κB誘導(dǎo)促炎因子的表達(dá)從而加重CKD的慢性炎癥環(huán)境[51-52]。此外，IAA還可通過(guò)激活A(yù)HR-p38MAPK-NF-κB通路并上調(diào)環(huán)氧合酶2(COX-2)的活性與表達(dá)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥從而增加CKD患者的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。②色氨酸尿毒癥毒素激活A(yù)HR可直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性。據(jù)報(bào)道，持續(xù)八周暴露于IS的小鼠表現(xiàn)出了進(jìn)行性腎小球損傷和血管損傷，此外，IS誘導(dǎo)AHR核易位后將直接降低小鼠腎臟足細(xì)胞的細(xì)胞大小和活力[53]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥小鼠中蓄積的IS可通過(guò)抑制HIF-白介素10-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路以破壞內(nèi)皮細(xì)胞的功能，抑制CKD中新生血管的形成而介導(dǎo)外周動(dòng)脈疾病[54]。③色氨酸尿毒癥毒素激活A(yù)HR介導(dǎo)免疫反應(yīng)進(jìn)而影響腎纖維化。ILA可通過(guò)AHR抑制炎癥性T細(xì)胞并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的分化而參與免疫應(yīng)答[55]。此外，CKD患者中IS可激活A(yù)HR誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子2(SOCS2)的表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)NF-κB對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，增加巨噬細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生而觸發(fā)炎癥[56]。綜上，蓄積的色氨酸代謝物作為AHR配體，通過(guò)介導(dǎo)腎纖維化而加劇CKD的進(jìn)程[57]。

2.3 腎癌(RCC) RCC是泌尿系統(tǒng)第二高發(fā)惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的5%[58]。RCC是一種代謝性疾病，主要特征為參與代謝途徑的靶基因發(fā)生突變。蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究揭示，RCC代謝重編程涵蓋了有氧糖酵解、色氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和脂肪酸代謝[59]，其中色氨酸分解代謝與免疫抑制相關(guān)并在RCC中發(fā)揮重要作用[60]。

在RCC的發(fā)展過(guò)程中色氨酸代謝犬尿氨酸途徑被高度激活，而血清素途徑及吲哚途徑代謝酶的表達(dá)量卻有所降低[61]。RCC發(fā)生后，腫瘤部位的炎癥和組織損傷導(dǎo)致多種促炎細(xì)胞因子(如TNF-α)的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)犬尿氨酸途徑限速酶IDO1蛋白水平的改變。IDO1不僅在腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞中升高，還在腫瘤微環(huán)境、CD68+單核巨噬細(xì)胞中過(guò)表達(dá)[62]。RCC通過(guò)上調(diào)IDO，加速犬尿氨酸途徑的代謝而導(dǎo)致下游色氨酸代謝物的積累。據(jù)報(bào)道RCC血清及組織中Trp水平顯著降低，下游代謝物KYN和QA等顯著增加[61]。代謝組學(xué)研究證實(shí)，犬尿氨酸代謝途徑的紊亂與RCC的發(fā)展進(jìn)程存在相關(guān)性，腎組織Trp和KYN、尿液KYN和QA等均是潛在的RCC早期診斷或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估生物標(biāo)志物[63-64]。

RCC引發(fā)的色氨酸代謝重編程同樣參與RCC的發(fā)展進(jìn)程。高表達(dá)的IDO1增加RCC的化療耐受性[63]并催化Trp向免疫抑制代謝物KYN進(jìn)行轉(zhuǎn)化，進(jìn)而參與免疫耐受和腫瘤免疫逃逸過(guò)程[65]。據(jù)報(bào)道，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)IDO1的mRNA及蛋白水平均高于正常組織[66]，激活的IDO1導(dǎo)致KYN積累，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞無(wú)應(yīng)答、下調(diào)NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)并激活Treg[63]。腫瘤微環(huán)境中Trp的降低同樣介導(dǎo)RCC的免疫逃逸。T細(xì)胞活化需Trp參與，RCC患者中Trp的過(guò)度消耗將促進(jìn)炎性浸潤(rùn)并抑制T細(xì)胞增殖[67]，腫瘤殺傷性CD8+T細(xì)胞數(shù)量的減少使RCC逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視[68]。

3 靶向干預(yù)色氨酸代謝在腎臟疾病治療中的應(yīng)用

腎臟疾病與色氨酸代謝存在互作關(guān)系，疾病擾動(dòng)色氨酸代謝，失調(diào)的代謝物或代謝酶進(jìn)一步加劇疾病的進(jìn)程，故靶向干預(yù)色氨酸代謝可一定程度緩解腎臟疾病(見表1)。色氨酸在腸道菌群的作用下生成吲哚，吲哚經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟后，在CYP2E1或CYP2A6的催化下生成3-羥基吲哚，之后經(jīng)SULT1A1的磺酸化產(chǎn)生IS[69]。IS為有機(jī)陰離子尿毒癥毒素，90%以上的IS與白蛋白非共價(jià)結(jié)合，難以通過(guò)透析進(jìn)行清除[70]。健康狀態(tài)下IS經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能不全時(shí)則出現(xiàn)蓄積。蓄積的IS通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化進(jìn)而產(chǎn)生腎臟損傷[71]，因此可通過(guò)減少IS的積累來(lái)緩解AKI或CKD。研究顯示，靶向腸道菌群減少前體吲哚的生成[71]或采用吸附劑AST-120減少腸道內(nèi)吲哚的含量[72]可減少IS體內(nèi)蓄積。此外，有研究者通過(guò)槲皮素干預(yù)IS生成關(guān)鍵酶SULT1A1來(lái)緩解腎臟損傷[73]。

表1 靶向干預(yù)色氨酸代謝緩解腎臟疾病

AHR是一種涉及多個(gè)細(xì)胞過(guò)程的胞質(zhì)配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，AHR與配體結(jié)合后異位至細(xì)胞核內(nèi)，與芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)體組合成異二聚體，之后與特定的DNA序列結(jié)合并激活靶基因的表達(dá)[74]。多氯聯(lián)苯和二噁英為AHR的高親和力外源性配體[75]，以KYN、IS、IAA等為代表的色氨酸代謝物為AHR典型內(nèi)源性配體。研究證實(shí)色氨酸代謝物激活A(yù)HR誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，通過(guò)加劇腎細(xì)胞凋亡和組織損傷介導(dǎo)腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制，這種作用在CKD中更為突出[57]。由于不同的AHR配體可雙向調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)而影響多種疾病的進(jìn)展[76]，故通過(guò)尋找潛在的AHR拮抗劑有助于抑制AHR信號(hào)傳導(dǎo)，從而緩解腎臟損傷。天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源并證實(shí)可作為抑制腎纖維化和改善CKD的替代療法[77-78]。有研究表明在5/6腎切除CKD大鼠模型中，黃酮類化合物barleriside A可通過(guò)抑制AHR信號(hào)緩解腎纖維化并改善CKD[79]。此外，飲食來(lái)源的黃芩素、芹菜素、大豆黃酮、染料木素、槲皮素和高良姜素等黃酮類化合物被認(rèn)為是天然的AHR配體[80]，天然產(chǎn)物作為AHR拮抗劑在腎病治療中的潛在作用值得進(jìn)一步關(guān)注，AHR有望成為腎臟疾病的治療靶點(diǎn)。

IDO是Trp代謝為KYN的關(guān)鍵限速酶[19]，在機(jī)體組織及各種細(xì)胞中廣泛表達(dá)并在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。IDO參與了抑郁癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病與癌癥的發(fā)生發(fā)展[15]。IDO活性的上調(diào)同樣介導(dǎo)CKD與RCC的疾病進(jìn)程。CKD中上調(diào)的IDO加速色氨酸尿毒癥毒素的蓄積并加劇腎臟纖維化。RCC中高表達(dá)的IDO可通過(guò)耗竭Trp并催化其向免疫抑制代謝物KYN進(jìn)行轉(zhuǎn)化而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[63，65]。有研究表明，小鼠RCC模型中抑制IDO可激活T細(xì)胞參與免疫反應(yīng)[66]。此外，選擇性IDO抑制劑epacadostat (INCB024360)可增強(qiáng)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的裂解能力[81]?；谝陨戏治觯种艻DO具有潛在的逆轉(zhuǎn)免疫抑制的效果，進(jìn)而利于RCC的臨床治療。目前臨床研究已評(píng)估IDO抑制劑epacadostat在RCC患者中的療效(NCT02048709)。此外，對(duì)epacadostat與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療效也進(jìn)行了評(píng)價(jià)(NCT02178722、NCT02318277)，二者表現(xiàn)出恢復(fù)腫瘤免疫應(yīng)答的協(xié)同作用。然而，近期一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將IDO抑制劑epacadostat與單抗pembrolizumab (MK-3475)聯(lián)合使用后卻觀察到一些陰性結(jié)果[82]，提示靶向IDO以緩解RCC仍存在不小的挑戰(zhàn)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)腎臟疾病與色氨酸代謝的互作關(guān)系備受關(guān)注，本文以典型性腎臟疾病AKI、CKD與RCC為代表，系統(tǒng)闡述了腎臟疾病與色氨酸代謝的內(nèi)在關(guān)系。腎臟疾病導(dǎo)致色氨酸代謝紊亂，失調(diào)的代謝物及代謝酶進(jìn)一步通過(guò)AHR信號(hào)或經(jīng)IDO介導(dǎo)免疫應(yīng)答加劇腎臟疾病的惡化。雖然已有10余個(gè)干預(yù)IS、IDO、SULT1A1緩解腎損傷的藥物進(jìn)入臨床Ⅰ～Ⅲ期試驗(yàn)，但靶向色氨酸代謝治療腎臟疾病仍面臨一定挑戰(zhàn)，值得深入研究。