肝缺血再灌注在不同階段的損傷機(jī)制和臨床治療策略

杜施嘉，吳紅茜，史廣江，楊勇

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 211198；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；3.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)

肝病是一種會(huì)導(dǎo)致死亡的高危疾病，每年有80多萬(wàn)人因肝病死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)25%的世界人口具有患肝病的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致這些風(fēng)險(xiǎn)的因素包括病毒感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎等，這導(dǎo)致了原發(fā)性肝癌的高發(fā)病率。在大多數(shù)情況下，治療終末期肝病的唯一方法是肝移植[1]。然而，肝移植伴隨著缺血-再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)的風(fēng)險(xiǎn)。肝臟IRI是器官的血液供應(yīng)中斷后重新恢復(fù)血供時(shí)產(chǎn)生的組織損傷。IRI對(duì)肝功能有顯著影響并引起系統(tǒng)性肝損傷。肝臟IRI包括熱IRI和冷IRI—這兩種損傷具有相似的病理生理過(guò)程[2]。肝臟IRI涉及多種復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，如無(wú)氧代謝、氧化應(yīng)激、鈣超載、肝枯否細(xì)胞(kupffer cells,KCs)和中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等。目前研究認(rèn)為，肝臟IRI進(jìn)程分為4相：Ⅰ相為缺血缺氧階段，該階段的細(xì)胞損傷主要由代謝紊亂和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)耗竭所引起，是IRI最重要的始發(fā)因素。肝臟是人體最重要的代謝器官之一，在缺血缺氧狀態(tài)下肝臟代謝迅速發(fā)生紊亂，產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，引起肝臟損傷。Ⅱ相即再灌注早期，這個(gè)階段巨噬細(xì)胞被激活。缺血缺氧環(huán)境誘導(dǎo)的代謝產(chǎn)物和ROS等均可以活化巨噬細(xì)胞，使其釋放大量的炎性因子和趨化因子(IL-6、TNF-α、TGF-β)等，引起肝臟炎癥反應(yīng)。Ⅲ相是再灌注損傷的最重要時(shí)期，這個(gè)階段的細(xì)胞損傷主要是由中性粒細(xì)胞的大量積聚導(dǎo)致的。在IRI早期釋放的大量趨化因子，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肝臟炎性部位的積聚和活化，引起炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞死亡。Ⅲ相即修復(fù)階段，被激活的肝星狀細(xì)胞以及免疫細(xì)胞在IRI急性期過(guò)后，促進(jìn)肝臟從IRI中恢復(fù)[3]。簡(jiǎn)而言之，肝臟IRI影響肝移植患者的預(yù)后和生存率，極大地限制了移植手術(shù)的成功與普及，因此，目前迫切需要一種有效的方法來(lái)預(yù)防或減少肝臟手術(shù)過(guò)程中IRI的發(fā)生，更好地理解IRI的發(fā)病機(jī)制將有助于開(kāi)發(fā)改善IRI的治療方案。本文詳細(xì)綜述了肝臟IRI的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和臨床治療方法。

1 肝臟缺血再灌注在不同階段的損傷機(jī)制

1.1 缺血缺氧階段 在缺血缺氧階段，細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足，在這一階段肝臟細(xì)胞受損的機(jī)制主要包括細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂和細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，線粒體受損，導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生。

1.1.1 細(xì)胞代謝紊亂 在缺氧最早期，受損細(xì)胞的線粒體首先受到影響。由于氧氣是線粒體呼吸鏈最末端電子載體，在缺氧發(fā)生時(shí)，線粒體中的電子流被中斷，導(dǎo)致呼吸效率降低[4]。此時(shí)線粒體不再接受來(lái)自底物的電子，細(xì)胞內(nèi)的吡啶核苷酸被還原，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸比值增加。氧化磷酸化的突然中斷導(dǎo)致ATP的迅速耗竭，不僅促進(jìn)了糖酵解，增加了乳酸的形成，還破壞了H+、Na+和Ca2+的穩(wěn)態(tài)[5]，改變了細(xì)胞糖代謝的方式，進(jìn)而對(duì)肝細(xì)胞造成了嚴(yán)重?fù)p傷。缺血還導(dǎo)致了環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的大量增加，cAMP是影響葡萄糖代謝的重要因素[6-7]。cAMP依賴性蛋白激酶控制著碳水化合物代謝的多種關(guān)鍵酶，包括糖原磷酸化酶，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖2，6雙磷酸酶或L型丙酮酸激酶等發(fā)生磷酸化，這些酶的活性變化致使糖代謝的方式發(fā)生改變[6,8-9]。

這一階段除了糖代謝的方式發(fā)生了改變外，細(xì)胞的脂質(zhì)代謝也出現(xiàn)了紊亂，參與脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的活性也發(fā)生改變。機(jī)體的脂質(zhì)代謝紊亂是肝臟IRI的早期決定性觸發(fā)因素。有研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸代謝途徑中的12-脂氧化酶(12-lipoxygenase,ALOX12)及其代謝物12-羥基二十烷四烯酸(12-hydroxyeicosatetraenoic acid,12-HETE)在缺血期肝臟中表達(dá)上調(diào)。ALOX12抑制劑ML155可顯著改善肝臟IRI，通過(guò)調(diào)節(jié)ALOX12-12-HETE軸影響肝臟IRI[10]。脂肪對(duì)于IRI的影響還體現(xiàn)在脂肪的過(guò)氧化反應(yīng)方面，脂質(zhì)過(guò)氧化作用會(huì)產(chǎn)生ROS并增強(qiáng)肝臟IRI[11]。脂質(zhì)過(guò)氧化作用消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,并增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原態(tài)/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的比例，促進(jìn)了ROS的產(chǎn)生[12]，誘導(dǎo)線粒體表達(dá)線粒體解偶聯(lián)蛋白2(uncouplingprotein 2,UCP2)，UCP2導(dǎo)致細(xì)胞呼吸中質(zhì)子梯度的泄漏，從而減少了ATP的產(chǎn)生，進(jìn)而促使細(xì)胞轉(zhuǎn)向無(wú)氧呼吸[13]。這些機(jī)制也解釋了為什么供體器官脂肪含量過(guò)高會(huì)帶來(lái)更高的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 氧化應(yīng)激 在缺氧階段，線粒體的電子傳遞鏈中斷，從而抑制了細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和ATP的合成，線粒體的三態(tài)呼吸被抑制，使得肝臟局部產(chǎn)生大量ROS[14]，這也是導(dǎo)致肝臟損傷的重要因素。除此之外，ATP的產(chǎn)生減少導(dǎo)致鈣泵的活力不足，鈣離子無(wú)法主動(dòng)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取鈣離子的能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載。此時(shí)，線粒體膜的通透性發(fā)生改變，線粒體內(nèi)的鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì)中，造成了線粒體嵴和外膜損傷[15]，細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cyt-c)等一系列蛋白被釋放，而缺乏了Cyt-c的線粒體在有氧條件下由于電子傳遞受阻產(chǎn)生大量ROS[16]。在再灌注階段，氧氣可以催化缺血階段所生成的大量黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生大量的ROS。由于缺血階段線粒體受到損傷，導(dǎo)致了有氧條件下大量ROS的產(chǎn)生。ROS一方面本身即可介導(dǎo)NF-κB的激活，導(dǎo)致后續(xù)炎癥因子的釋放，另一方面，ROS能促進(jìn)高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)的釋放，激活HMGB1/Toll樣受體4/NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)大量炎癥因子的釋放(IL-1β、IL-6、TNF-α和TNF-β)，導(dǎo)致細(xì)胞受損[17-18]。

1.2 再灌注階段 再灌注分為早期再灌注和晚期再灌注階段。缺血階段產(chǎn)生的ROS和炎癥因子刺激再灌注早期階段KCs的活化。KCs分泌的一些細(xì)胞因子招募大量中性粒細(xì)胞聚集到肝臟受損部位。募集的中性粒細(xì)胞在晚期再灌注階段所導(dǎo)致的肝損傷中發(fā)揮著巨大作用。此外，再灌注階段，細(xì)胞自噬被啟動(dòng)，參與調(diào)節(jié)肝臟IRI。

1.2.1 免疫細(xì)胞和炎癥因子 在早期灌注階段，KCs發(fā)揮了巨大作用。KCs是位于肝血竇部位的巨噬細(xì)胞，屬于單核細(xì)胞。在肝臟正常工作時(shí)，KCs是耐受性反應(yīng)的核心：KCs通過(guò)阻斷肝臟的循環(huán)抗原，將其呈現(xiàn)給T細(xì)胞，并誘導(dǎo)耐受性T細(xì)胞的擴(kuò)增，進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制細(xì)胞因子如IL-10的產(chǎn)生[19]。然而在肝損傷期間，KCs失去了這種特性，轉(zhuǎn)而誘發(fā)損傷部位炎癥反應(yīng)[20]。

在IRI期間，損傷的肝臟細(xì)胞會(huì)釋放與損傷相關(guān)的分子模式，KCs通過(guò)表達(dá)Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)3、4和9識(shí)別這些損傷信號(hào)。TLR尤其是TLR4的激活，將KCs產(chǎn)生的細(xì)胞因子推向炎癥表型[21]。在早期再灌注階段，KCs分泌大量ROS和促炎細(xì)胞因子(IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-12)從而對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，其中IL-1β和TNF-α促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附和向肝實(shí)質(zhì)外滲[22]。TNF-α不僅可以誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面P-選擇素的上調(diào)，促進(jìn)血小板黏附和活化，還可以促進(jìn)KCs分泌趨化因子[23]。趨化因子CXCL1、2和3的釋放導(dǎo)致中性粒細(xì)胞向受損肝組織的遷移增加[24]。

KCs是肝臟IRI的中樞調(diào)節(jié)因子，而中性粒細(xì)胞則是造成損傷的主要因素。在再灌注期間，大量中性粒細(xì)胞被募集到肝臟受損部位并被激活，加劇肝臟IRI。

中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的肝損傷是一個(gè)多步驟的過(guò)程，包括中性粒細(xì)胞的激活、招募、遷移、與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的接觸以及顆粒酶的釋放等[25]。趨化因子是招募中性粒細(xì)胞的最有效的“誘導(dǎo)劑”，趨化因子與白細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體以及內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的糖胺聚糖相互作用，在炎癥部位產(chǎn)生濃度依賴性的趨化因子梯度[26]，以此對(duì)中性粒細(xì)胞進(jìn)行募集。除此之外，補(bǔ)體蛋白C3a和C5a[27-28]，線粒體衍生的甲酰基肽和白三烯B4[29-30]均可招募中性粒細(xì)胞。此外，受損肝細(xì)胞釋放的DNA與中性粒細(xì)胞上的TLR9相結(jié)合，通過(guò)TLR9/NF-κB通路進(jìn)一步促進(jìn)了中性粒細(xì)胞的募集以及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放[31-32]。在TLR9敲除的小鼠中，經(jīng)過(guò)缺血-再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)處理后，與對(duì)照組相比小鼠的肝損傷情況得到減輕，血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和炎性因子減少，表明中性粒細(xì)胞上的TLR9受體在介導(dǎo)肝臟IRI中起到關(guān)鍵作用[32]。中性粒細(xì)胞被招募到肝臟部位后，黏附于靶細(xì)胞誘導(dǎo)其脫粒，同時(shí)釋放蛋白酶(彈性蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶9，組織蛋白酶G)和ROS，這些物質(zhì)擴(kuò)散到肝細(xì)胞中，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和損傷[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑西維來(lái)司能改善小鼠肝臟IRI[34]。

1.2.2 自噬 自噬是細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)(包括細(xì)胞器)到達(dá)溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程。在肝臟I/R期間，細(xì)胞內(nèi)線粒體功能受損[35]，自噬通過(guò)清除異?；蚬δ苷系K的線粒體，來(lái)確保細(xì)胞功能的正常。當(dāng)自噬受損時(shí)，受損的線粒體積累在細(xì)胞中，產(chǎn)生大量ROS，線粒體DNA發(fā)生突變、能量衰竭，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞的死亡信號(hào)分子從一個(gè)線粒體向鄰近線粒體釋放，可迅速將這種有害信號(hào)傳播到整個(gè)細(xì)胞[36-37]。因此，在I/R過(guò)程中，即使只有一小部分的受損線粒體沒(méi)被清除也會(huì)對(duì)肝細(xì)胞的功能和生存能力產(chǎn)生顯著影響。因此，自噬對(duì)肝臟I/R后的肝功能和細(xì)胞存活至關(guān)重要[38]。

缺血時(shí)，肝細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致酸中毒和ATP耗竭。雖然饑餓會(huì)迅速刺激正常肝臟細(xì)胞的自噬，但由于自噬是一個(gè)高度依賴能量的過(guò)程，缺血期間ATP的缺乏會(huì)抑制自噬的激發(fā)[39-40]。長(zhǎng)期缺血也會(huì)顯著降低關(guān)鍵自噬蛋白ATG7和BECN1的水平，這反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步降低自噬功能[40]。隨著ATP耗竭和ATG的下調(diào)，自噬小泡的形成受到阻礙，使得自噬流在長(zhǎng)期缺血期間最小化[41]。

在再灌注過(guò)程中，肝細(xì)胞內(nèi)pH值和氧氣供應(yīng)恢復(fù)。在再灌注的早期，線粒體暫時(shí)復(fù)極化，開(kāi)始產(chǎn)生ATP，從而誘導(dǎo)自噬[39-40]。同時(shí)，缺血肝細(xì)胞的再灌注會(huì)觸發(fā)線粒體中Ca2+和ROS的積累[41]。當(dāng)自噬的增加不足以中和再灌注應(yīng)激時(shí)，會(huì)發(fā)生顯著的肝細(xì)胞損傷，而當(dāng)自噬的清除能力抵消或超過(guò)再灌注誘導(dǎo)的線粒體損傷時(shí)，受損的線粒體能被自噬及時(shí)清除，肝細(xì)胞活力得以維持[38]。當(dāng)線粒體內(nèi)Ca2+和ROS負(fù)荷在后期超過(guò)自噬清除能力時(shí)，自噬不能清除所有功能障礙的線粒體時(shí)，大批線粒體發(fā)生通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrial permeability transition,MPT)。MPT導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)發(fā)生不可逆的氧化磷酸化解耦，ATP耗竭，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。缺血前禁食、ATG7或BECN1過(guò)表達(dá)都可以作為增強(qiáng)自噬的策略從而抑制MPT，增加再灌注后肝細(xì)胞的存活率[39]。因此自噬受損或不足是肝臟IRI的一個(gè)重要機(jī)制。

1.3 腸道微生物群 肝臟IRI的一個(gè)新興領(lǐng)域是研究腸道微生物群對(duì)肝損傷的影響。在小鼠IRI模型中，阻斷門靜脈循環(huán)會(huì)導(dǎo)致腸屏障功能受損并增加細(xì)菌和細(xì)菌碎片向門靜脈循環(huán)的轉(zhuǎn)移。這導(dǎo)致TLR4活化，促進(jìn)再灌注后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并增加肝損傷[42]。有研究表明，去除細(xì)菌、消除TLR4信號(hào)和缺血預(yù)處理都可以降低腸道微生物群對(duì)肝臟IRI的負(fù)面影響[43]。目前臨床上有肝移植患者在移植前接受了10 d以上的抗生素處理后，發(fā)現(xiàn)其肝細(xì)胞功能得到改善，早期移植物功能障礙的發(fā)生率降低[44]。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了抗生素治療在保留肝細(xì)胞功能方面以前未被重視的益處，抗生素治療可能為肝移植中治療IRI提供新的治療手段，但對(duì)于抗生素的選擇、劑量、給藥途徑和治療周期等，未來(lái)還需要進(jìn)一步的去探索。

2 臨床治療現(xiàn)狀和所遇到的問(wèn)題

臨床上對(duì)肝IRI的治療一般分為三大類：外科手術(shù)、藥物治療和基因治療。

2.1 外科手術(shù) 目前臨床上經(jīng)常使用的方法是缺血預(yù)處理和間歇鉗夾[45]。缺血預(yù)處理是指在實(shí)際手術(shù)前的一段短時(shí)間的I/R，以觸發(fā)肝臟的防御機(jī)制，增強(qiáng)肝臟對(duì)I/R的耐受性[46]。臨床上已經(jīng)證明了缺血預(yù)處理是通過(guò)一些分子來(lái)改善肝臟IRI，在其中發(fā)揮作用的包括腺苷[46]、NO[47]、氧化應(yīng)激、一些熱休克蛋白(Hsps)[48]和TNF-α[49]等。

間歇鉗夾是通過(guò)多個(gè)短間隔來(lái)進(jìn)行再灌注的，以此避免缺血期過(guò)長(zhǎng)所引起的損傷[50]。盡管其保護(hù)機(jī)制仍然模糊，但間歇鉗夾目前在臨床上已被廣泛使用。對(duì)于較長(zhǎng)的缺血間隔，間歇鉗夾有顯著的保護(hù)作用。當(dāng)缺血間隔小于60 min時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇缺血預(yù)處理，因?yàn)樵谑褂瞄g歇鉗夾時(shí)，每一段再灌注都可能導(dǎo)致顯著出血[45]。

除此之外，臨床上經(jīng)常使用體外機(jī)器灌注，目的是阻止生物降解，通過(guò)持續(xù)提供移植物的基本底物(例如葡萄糖、氨基酸、核苷酸、氧氣)以及對(duì)有毒代謝物的處理，改善器官的生存能力[51]。機(jī)器灌注又可以分為低溫機(jī)器灌注和常溫機(jī)器灌注，常溫機(jī)器灌注旨在通過(guò)使用充氧的血液灌注液或人工氧載體來(lái)最大限度地降低藥物的毒性，而低溫機(jī)器灌注則依賴于使用人工低溫充氧灌注液[52]。然而，由于所涉及技術(shù)比較復(fù)雜，很難在更大范圍內(nèi)被應(yīng)用。

2.2 藥物治療 目前臨床上嘗試使用一些抗氧化和抗炎的藥物來(lái)改善肝臟IRI。褪黑素是一種由松果體所產(chǎn)生的激素，有助于調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，具有抗氧化活性[53]。臨床研究表明，褪黑素的保護(hù)作用在于其可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡[54]。維生素E和抗壞血酸也是重要的抗氧化劑。臨床上對(duì)肝切除患者，再灌注前輸注醋酸α-生育酚(10 mg)和抗壞血酸(1 g)可明顯改善肝臟IRI[55]。左旋多巴、N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑都在臨床被證明有減輕肝臟IRI的作用[56-57]。以上研究指出抗氧化劑的使用具有很大的臨床應(yīng)用前景。

抗炎類藥物的作用主要是抑制炎癥因子和免疫因子，布西拉明其作為一種鎮(zhèn)痛消炎藥可以有效降低肝移植后患者體內(nèi)AST的表達(dá)，并改善預(yù)后[58-59]。類固醇類藥物通過(guò)其抗炎作用對(duì)肝臟也具有保護(hù)作用[60]。缺血前用甲潑尼龍預(yù)處理可提高動(dòng)物存活率并減少肝臟損害，皮質(zhì)類固醇已被用于抑制炎癥，并被用于改善肝臟IRI[61]。但僅用類固醇類藥物進(jìn)行處理是不夠的，一個(gè)有趣的策略是直接使用氯化釓來(lái)抑制KCs的活化。這種藥物在肝臟移植的動(dòng)物模型中減少了肝損傷的標(biāo)記物并改善了肝臟血流量[62-63]，但目前還沒(méi)有相關(guān)的人類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.3 基因治療 近年來(lái)，基因治療為減輕或抑制肝臟IRI提供了新的手段。然而，在大多數(shù)情況下，供肝者只有有限的時(shí)間來(lái)進(jìn)行基因治療[45]。抗凋亡蛋白Bcl-2是Bcl-2家族中最具代表性的成員，在長(zhǎng)時(shí)間肝缺血的小鼠模型中，該蛋白的過(guò)表達(dá)(通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染)可以有效改善肝臟IRI[61]?？寡趸虻幕虔煼ㄗ罱脖挥米髦委煾闻KIRI[64]，但這些療法都缺乏臨床上有力的數(shù)據(jù)支持，因此還需要進(jìn)一步的研究。除此之外干細(xì)胞療法因其抗氧化，免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡特性成了改善肝臟IRI的創(chuàng)新方法[65]。

3 展望

肝臟IRI是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，影響著數(shù)百萬(wàn)肝病病人的健康。在過(guò)去的十年中，深入的研究揭示了肝臟IRI的機(jī)制，并提供了許多潛在的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。缺血預(yù)處理和改善灌注方式目前是臨床上減輕肝臟IRI效應(yīng)的有效策略。此外，大批動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明抗氧化劑、自由基清除劑和炎癥抑制劑以及一些多靶點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用可用于保護(hù)肝細(xì)胞在肝I/R發(fā)生時(shí)免受凋亡和壞死。隨著對(duì)其機(jī)制的深入研究和針對(duì)其靶點(diǎn)藥物的不斷開(kāi)發(fā)，未來(lái)肝臟IRI將會(huì)進(jìn)一步得到改善。