• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    菊苣酸的研究進(jìn)展

    2021-10-20 06:12:44王紅馮帥史磊田新李峰李鵬
    藥學(xué)研究 2021年9期
    關(guān)鍵詞:菊苣提取物活性

    王紅,馮帥,史磊,田新,李峰*,李鵬

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250355;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,山東第一醫(yī)科大學(xué),山東 濟(jì)南 250062)

    菊苣酸,又稱二咖啡酰酒石酸,是一種主要從菊科植物(菊苣、紫錐菊、萵苣)中提取分離得到的咖啡酸類成分。研究表明菊苣酸具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、提高機(jī)體免疫等多種藥理作用[1],然而其藥理作用機(jī)理尚不明確。自從1958年菊苣酸被鑒定分離后,很大程度上被忽視,《中國(guó)藥典》2020年版也無(wú)收載其含量測(cè)定等項(xiàng)目,近年來,醫(yī)藥界對(duì)菊苣酸的研究越來越廣泛,不僅是在保健方面,更多的是將重心轉(zhuǎn)移至對(duì)其藥理作用方面的研究。本文就近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)菊苣酸的植物來源、化學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)及生物活性進(jìn)行歸納總結(jié),旨在為菊苣酸提取工藝及藥理學(xué)方面的深入研究提供參考,為其合理開發(fā)與利用奠定理論基礎(chǔ)。

    1 菊苣酸的植物來源

    1958年,研究者從菊苣的葉中分離鑒定出菊苣酸,研究發(fā)現(xiàn),菊苣酸存在多個(gè)種屬中,其中以菊科植物為主[2]。已有文獻(xiàn)表明,菊苣酸存在于6科12屬14種中,存在部位涉及根、莖、葉、花及胚子體,具體詳見表1。

    表1 不同種屬植物中菊苣酸的分布及存在部位

    2 菊苣酸的理化研究

    2.1 菊苣酸性質(zhì)

    2.1.1 理化性質(zhì) 菊苣酸(cichoric acid,CA),分子式C22H18O12,分子量為474,不同植物中含有的菊苣酸的構(gòu)型不盡相同,主要分為3種構(gòu)型:分別為左旋型菊苣酸(L-CA)、右旋型菊苣酸(D-CA)及內(nèi)消旋體(meso-CA)(見圖1),自然界中存在最多的構(gòu)型為L(zhǎng)-CA。其晶型為細(xì)針狀結(jié)構(gòu),D-CA的旋光度[α]+為 383.5°(甲醇,濃度為1.555 mol·L-1),L-CA的旋光度[α]+為 333°(甲醇,濃度為0.1 mol·L-1)易溶于甲醇、乙醇及丙酮等各類有機(jī)溶劑,較易溶于熱水中,微溶于乙酸乙酯和乙醚,不溶于苯、氯仿和輕石油。因其分子結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羥基,可與三氯化鐵試劑發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)而變成黑綠色;處于堿性環(huán)境時(shí),菊苣酸溶液起初呈現(xiàn)黃色,顏色隨pH變化而變化,堿性條件下則容易分解[19]。

    圖1 3種不同構(gòu)型的菊苣酸立體異構(gòu)體化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    2.1.2 穩(wěn)定性 菊苣酸不穩(wěn)定,尤其易在水相及潮解的地方發(fā)生酶解和氧化,因此其穩(wěn)定性受到諸多因素的影響,如所處環(huán)境的溫度、濕度、酶、紫外光等。在紫錐菊中菊苣酸是最主要的活性成分,Nusslein等[20]研究發(fā)現(xiàn)紫錐菊產(chǎn)品制備中,在萃取溶劑或飽和氮的緩沖蛋白提取物中加入抗氧化劑可降低因多酚氧化酶導(dǎo)致的菊苣酸和其他咖啡酸衍生物的降解。Stuart等[21]研究表明隨著干燥溫度的升高,紫錐菊各部位的菊苣酸濃度在下降,可見溫度對(duì)菊苣酸穩(wěn)定性有較大的影響。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)干燥方法和溫度對(duì)紫錐菊花中菊苣酸有較大的影響,全真空微波干燥法和冷凍干燥法能夠最大限度地保留菊苣酸的含量,而風(fēng)干干燥方法對(duì)菊苣酸含量影響較大。謝繼國(guó)等[23]研究表明,晶體狀和棉絮狀菊苣酸在固態(tài)條件下不易降解,可穩(wěn)定保存;菊苣酸在水溶液中易發(fā)生水解反應(yīng),而在有機(jī)相(甲醇溶液)中則能長(zhǎng)時(shí)間保存。甘婧等[24]研究了環(huán)境、溫度、pH值、紫外光和金屬離子等對(duì)菊苣酸穩(wěn)定性的影響,結(jié)果表明菊苣酸的穩(wěn)定性會(huì)伴隨pH值和溫度的升高而降低;0.5 moL·L-1的Na+和K+不影響菊苣酸的穩(wěn)定性,但菊苣酸能使含有Ca+的溶液變?yōu)辄S色;紫外光照射也會(huì)影響菊苣酸的穩(wěn)定性。影響其穩(wěn)定性的具體因素如圖2所示。

    圖2 影響菊苣酸穩(wěn)定性的因素

    2.2 提取工藝研究 目前使用較多的菊苣酸提取方法有回流提取法、溶劑提取法、萃取法、正交試驗(yàn)法及超聲波提取法等,菊苣酸提取工藝研究詳見表2。

    表2 菊苣酸提取工藝研究

    表2(續(xù))

    2.3 含量檢測(cè)方法 目前菊苣酸含量的檢測(cè)方法有高效液相色譜法、超高效液相色譜法、高速逆流色譜法等。羅旭彪等[31]報(bào)道了用等度HPLC紫外檢測(cè)法[Xterra C18柱(5 μm,150 mm×3.9 mm)為色譜柱,流動(dòng)相:400 mmol·L-1醋酸銨-甲醇 為95∶5]測(cè)定紫錐菊及其復(fù)方制劑中菊苣酸的含量。陳英紅等[32]采用反相高效液相色譜法[色譜柱Hypersil C18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動(dòng)相:乙腈和0.4%磷酸梯度洗脫比例在0~40 min由10∶90線性變化為31∶69]測(cè)定了苦碟子中(-)3,4-二咖啡?;剖岷途哲乃岬暮?,該方法操作簡(jiǎn)單、快速精確,靈敏度高。魏秀麗等[33]采用反相超高相液相色譜法[采用ACQUITY UPLC C18色譜柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μm)為分離柱,以乙腈-0.4%磷酸水溶液進(jìn)行梯度洗脫]快速測(cè)定了紫錐菊根末中單咖啡酰酒石酸和菊苣酸的含量,與HPLC相比,該法分析速度快,色譜分離好,前處理簡(jiǎn)單。

    3 菊苣酸的藥代動(dòng)力學(xué)研究

    藥物及其制劑在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程包括在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄,根據(jù)各個(gè)過程的動(dòng)力學(xué)參數(shù)可確定給藥方式、給藥劑量、給藥時(shí)間等,為新藥研發(fā)提供藥理學(xué)方面的參考。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,經(jīng)灌胃給藥后,菊苣酸在大鼠的肝、肺、腎、心及脾臟中的分布均呈下降趨勢(shì)[34]。熊曉紅[35]發(fā)現(xiàn)菊苣酸在大鼠腸道內(nèi)吸收差,在體內(nèi)生物利用度較小,可能是由于進(jìn)入胃、腸道及肝臟后發(fā)生轉(zhuǎn)化所致。Bel-Rhlid等[36]通過模擬人體胃腸道消化過程,表明菊苣中的活性成分菊苣酸和咖啡酸在體內(nèi)吸收和代謝前被腸道菌群降解。Liu等[37]采用液質(zhì)串聯(lián)質(zhì)譜分析菊苣酸在大鼠肝微粒體中的代謝過程,證明菊苣酸的代謝過程與菊苣酸及微粒蛋白的濃度和孵育時(shí)間密切相關(guān)。

    4 生物活性

    菊苣酸主要具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗糖尿病、抗肥胖、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。

    4.1 抗炎作用 文獻(xiàn)報(bào)道顯示[38],80 μmol·L-1菊苣酸能夠顯著抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞活力的下降,細(xì)胞活力從82.73%下降到90.43%。Liu等[39]發(fā)現(xiàn)菊苣酸可顯著改善線粒體功能,調(diào)節(jié)絲裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)和PI3K/AKT等氧化還原穩(wěn)態(tài)相關(guān)信號(hào)通路,增加PGC-1α、SIRT1表達(dá),增強(qiáng)AMPK磷酸化,促進(jìn)能量代謝來減輕神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)。Park等[40]評(píng)估了木犀草素和菊苣酸(濃度比例為1∶2)的協(xié)同抗炎活性,木犀草素和菊苣酸共同處理可抑制NF-κB和Akt的磷酸化,降低細(xì)胞一氧化氮(nitric oxide,NO)和前列腺素E2(prostaglandin,PGE2)的產(chǎn)生和表達(dá),抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和環(huán)氧合酶(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá),同時(shí)降低促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(interleukin -1,IL-1)的水平。此外,不同劑量的菊苣酸(12.5、25、50 mg·kg-1)可顯著抑制脂多糖和半乳糖胺引起的急性肝損傷,死亡率分別降低到30%、50%和80%[41]。程永學(xué)等[42]研究紫錐菊花中乙醇提取物對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹和蛋清所致的小鼠足跖腫脹的效果,結(jié)果表明,當(dāng)提取物劑量為1 125 mg·kg-1時(shí),小鼠耳腫脹和足跖腫脹抑制率分別為14.05%和12.23%;當(dāng)提取物劑量為2 250 mg·kg-1時(shí),小鼠耳腫脹和足跖腫脹抑制率分別為19.14%和21.24%;當(dāng)提取物劑量為3 375 mg·kg-1時(shí),小鼠耳腫脹和足跖腫脹抑制率分別為23.05%和26.21%。

    4.2 抗氧化作用 Federica等[43]在評(píng)估紫錐菊甲醇提取物自由基清除能力時(shí),發(fā)現(xiàn)松果菊苷(EC50為6.6 μmol·L-1)清除自由基的能力最強(qiáng),菊苣酸(EC50為8.6 μmol·L-1)次之,咖啡酸(EC50為20.5 μmol·L-1)最弱。Jia等[44]研究表明10 mg·kg-1或100 mg·kg-1菊苣酸能夠顯著抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生和環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,Cox-2)的表達(dá),其主要機(jī)制是通過p38-MAPK、c-Jun和AKT信號(hào)通路抑制腦缺血再灌注損傷大鼠的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Ma等[45]通過體外試驗(yàn)和斑馬魚模型研究菊苣酸的抗氧化作用,發(fā)現(xiàn)6、12及24 mg·L-1的菊苣酸能劑量依賴性的抑制ROS和MDA的表達(dá),刺激超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)的產(chǎn)生,并且也通過Keap1-Nrf2和HO-1信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用。刁志君[46]分別從細(xì)胞和動(dòng)物水平研究了菊苣酸抑制機(jī)體氧化的能力與機(jī)制,研究表明100 mg·kg-1菊苣酸能顯著提高小鼠大腦皮質(zhì)和肝臟中 Nrf2 通路相關(guān)蛋白的表達(dá)、0.5 mg·mL-1的菊苣酸能夠維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡,以及50 μmol·L-1菊苣酸和100 μmol·L-1H2O2共同作用能夠上調(diào) Nrf2/Keap1 信號(hào)通路下游相關(guān)抗氧化防御酶的表達(dá)。另外,植物中不同成分之間也可發(fā)揮協(xié)同抗氧化的作用,孟創(chuàng)鴿等[47]研究了菊苣莖中5種酸性成分的協(xié)同抗氧化活性,結(jié)果表明菊苣酸與綠原酸或木犀草苷的復(fù)配比例為1∶15時(shí),協(xié)同抗氧化能力更強(qiáng)。

    4.3 抗腫瘤作用 Tasi等[48]研究了的紫錐菊花中的乙醇提取物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、凋亡和端粒酶活性的影響,發(fā)現(xiàn)其乙醇提取物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞有較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用(其特征是DNA片段化、caspase-9活化、PARP裂解和 β-catenin下調(diào)),可能的機(jī)制是端粒酶活性降低,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡所致。Sun等[49]研究證實(shí)在異種移植胃癌模型中,20 μmol·L-1菊苣酸以劑量依賴性的方式顯著降低SGC-701和MGC-803胃癌細(xì)胞的細(xì)胞活力,誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤生長(zhǎng)。菊苣酸這一作用的機(jī)制是促進(jìn)AMPK調(diào)控的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)應(yīng)激誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬。

    4.4 抗病毒作用 Zhang等[50]建立了D-半乳糖胺(D-GalN)誘導(dǎo)的人HL-7702肝細(xì)胞損傷的模型,發(fā)現(xiàn)10~100 μg·mL-1菊苣酸能夠顯著減輕D-GalN誘導(dǎo)的HL-7702肝細(xì)胞損傷,1~100 μg·mL-1的菊苣酸在受感染的鴨胎肝細(xì)胞中顯著抑制DHBV DNA的復(fù)制。Langland等[51]發(fā)現(xiàn)具有咖啡酰基的部分有機(jī)化合物(如咖啡酸、迷迭香酸、菊苣酸等)與金屬和其他無(wú)機(jī)離子配對(duì)時(shí)咖啡酸抗單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)的特性增強(qiáng)。Lee等[52]研究發(fā)現(xiàn)L-菊苣酸的半聚體可作為新的HIV-1(human immunodeficiency virus type1,HIV-1)整合酶抑制劑,兩種半聚體的IC50值分別為10.5和12.0 μmol·L-1,與母體化合物L(fēng)-菊苣酸(IC50為15.7 μmol·L-1)相當(dāng)。Robinson[53]驗(yàn)證了HIV整合酶抑制劑L-Chicoric acid與蛋白酶抑制劑和齊多夫定的組合,發(fā)現(xiàn)其結(jié)合物具有抗HIV活性的作用。另外,Pluymers等[54]發(fā)現(xiàn)L-CA和D-CA及各自的類似物抗HIV的機(jī)制表現(xiàn)在抑制病毒復(fù)制的早期階段,即為病毒的入侵階段。

    4.5 抗糖尿病作用 近年來,糖尿病已經(jīng)成為一種威脅人類健康的隱形的、慢性的基礎(chǔ)代謝疾病,其特點(diǎn)主要是發(fā)病率高、并發(fā)癥多,這使得患病人數(shù)逐年增多,給社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān),由于西藥毒副作用大、毒性大、安全性差,因此尋找可靠的天然抗糖尿病的藥物迫在眉睫[55]。Azay-Milhau等[56]研究表明,50 μg·mL-1和100 μg·mL-1天然菊苣酸提取物均能夠增加胰腺細(xì)胞的胰島素分泌及15和30 mg·kg-1天然菊苣酸提取物均能夠增加肌肉細(xì)胞的葡萄糖攝取,從而發(fā)揮抗高血糖的作用。Kim等[57]研究發(fā)現(xiàn)10 和15 μmol·L-1菊苣酸均可以平衡機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取、改善受損的胰島素信號(hào)通路及增強(qiáng)線粒體膜電位和耗氧量。

    4.6 抗肥胖作用 有研究認(rèn)為,前脂肪細(xì)胞的死亡和抑制脂肪細(xì)胞中脂肪的生成在發(fā)揮減肥效果中起著關(guān)鍵作用。雖然菊苣酸具有較強(qiáng)的生物活性,但很少有人研究菊苣酸對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞的作用。Xiao等[58]發(fā)現(xiàn)菊苣酸通過ROS介導(dǎo)的PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)3T3-L1前脂肪細(xì)胞的凋亡達(dá)到抑制肥胖的效果,除此之外菊苣酸還通過PI3K/Akt途徑下調(diào)HO-1和COX-2的表達(dá)發(fā)揮作用。

    4.7 免疫調(diào)節(jié)作用 Kour等[59]研究了從蒲公英中分離的菊苣酸在增強(qiáng)慢性應(yīng)激小鼠免疫反應(yīng)中的作用,發(fā)現(xiàn)1 mg·kg-1菊苣酸通過控制CD28/CTLA-4共刺激分子的表達(dá)以及通過調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞因子IL-12和抑制IL- 10的表達(dá)來刺激免疫應(yīng)答。Stevenson等[60]采用3種體外測(cè)量巨噬細(xì)胞免疫功能的方法對(duì)NF-κB,TNF-α 和 NO的產(chǎn)生進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果表明0.2 μg·mL-1的菊苣酸能降低LPS誘導(dǎo)的NF-κB、TNF-α和NO的水平。

    4.8 抗衰老 隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的飛速發(fā)展和生活質(zhì)量的提高,衰老問題逐漸引發(fā)社會(huì)各界人士的廣泛關(guān)注,據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,衰老是人體各器官及生理機(jī)能逐漸老化的過程且與慢性疾病息息相關(guān),導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的程度加大,因此預(yù)防自身機(jī)能衰老顯得尤為重要[61]。Peng等[62]研究表明濃度為25~50 μmol·L-1的菊苣酸能夠顯著延長(zhǎng)線蟲的壽命,其主要機(jī)制可能是通過調(diào)控AAK2上游因子和SKN1下游因子來增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激的特性,延緩其壽命。菊苣酸具體生物活性機(jī)制詳見下圖3。

    圖3 菊苣酸的生物活性機(jī)制

    5 結(jié)語(yǔ)與展望

    菊苣酸作為菊科植物的主要活性成分,具有較廣泛的藥理作用,提示其作為有效的藥物新成分具有一定的可能。近年來,菊苣酸的研究取得了一定的進(jìn)展,但其穩(wěn)定性、有效性方面還存在不足,具體表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面:①化學(xué)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性還需進(jìn)一步深入研究。菊苣酸具有L-菊苣酸、D-菊苣酸及meso-菊苣酸3種異構(gòu)體,不同空間結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體也會(huì)影響其藥理活性強(qiáng)弱。另外,菊苣酸易受到各種外界因素影響,不穩(wěn)定、易降解,這也與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān),因此選取何種構(gòu)型的菊苣酸作為新藥開發(fā)的重要活性成分,作用于人體后是否會(huì)發(fā)生分解反應(yīng)還有待進(jìn)一步考究;②植物不同部位的菊苣酸是否存在協(xié)同或拮抗作用。植物不同部位(如根、莖、葉、花等)均含有菊苣酸,不同部位菊苣酸可能會(huì)影響植物多種分子生物學(xué)過程,但此過程中不同部位菊苣酸是協(xié)同還是拮抗發(fā)揮藥理活性還需建立動(dòng)物模型和大量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證;③菊苣酸作為單體成分,具有成分單一、安全、有效、毒性小的優(yōu)點(diǎn),但在免疫調(diào)節(jié)、抑制肥胖及抗衰老作用方面研究較少,尚需進(jìn)一步深入研究闡明其機(jī)制。

    目前,隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平和生活質(zhì)量的提高,菊苣酸無(wú)論是作為保健產(chǎn)品的主要成分還是新藥的有效成分,其作用都不可估量,具有廣闊的市場(chǎng)發(fā)展前景。因此,基于菊苣酸具有提高人體免疫力的功能,可開發(fā)出適合廣大消費(fèi)者的醫(yī)療用品和保健品,充分發(fā)揮其潛在的藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

    猜你喜歡
    菊苣提取物活性
    蟲草素提取物在抗癌治療中顯示出巨大希望
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:20:44
    中藥提取物或可用于治療肥胖
    中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
    陽(yáng)桃根化學(xué)成分及其體外抗腫瘤活性
    中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:38:32
    快樂環(huán)游記
    簡(jiǎn)述活性包裝的分類及應(yīng)用(一)
    上海包裝(2019年2期)2019-05-20 09:10:52
    神奇的落葉松提取物
    金絲草化學(xué)成分及其體外抗HBV 活性
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:49
    紫地榆提取物的止血作用
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:27
    PTEN通過下調(diào)自噬活性抑制登革病毒2型感染
    菊苣無(wú)公害栽培技術(shù)及利用
    国产在视频线精品| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美区成人在线视频| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜a级毛片| 黄色配什么色好看| 国产一级毛片在线| 国产69精品久久久久777片| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲av免费高清在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 一级黄片播放器| 久久精品夜色国产| 日韩一区二区三区影片| 欧美3d第一页| 精品人妻熟女av久视频| 天堂网av新在线| 欧美日韩综合久久久久久| 国产真实伦视频高清在线观看| 激情 狠狠 欧美| 亚洲欧美一区二区三区国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 只有这里有精品99| 日韩成人av中文字幕在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 日本熟妇午夜| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 亚洲图色成人| 99久久九九国产精品国产免费| 成人三级黄色视频| 免费大片18禁| 欧美另类亚洲清纯唯美| 色综合色国产| 日本午夜av视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久99蜜桃精品久久| 嫩草影院精品99| 在线免费观看不下载黄p国产| a级一级毛片免费在线观看| 身体一侧抽搐| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产片特级美女逼逼视频| 久久人妻av系列| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品av视频在线免费观看| 日韩av在线大香蕉| av线在线观看网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品,欧美在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品永久免费网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 七月丁香在线播放| 欧美色视频一区免费| 国产综合懂色| 国产成人freesex在线| 久久人妻av系列| 内地一区二区视频在线| 精品久久久久久久久久久久久| 久久精品国产亚洲av天美| 一级黄片播放器| 亚洲欧美日韩高清专用| 精品欧美国产一区二区三| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 晚上一个人看的免费电影| 国产69精品久久久久777片| 精品久久久久久久久久久久久| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av在线亚洲专区| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品.久久久| 欧美日韩精品成人综合77777| av视频在线观看入口| 特大巨黑吊av在线直播| 国语自产精品视频在线第100页| 久久亚洲精品不卡| 亚洲最大成人手机在线| 欧美高清成人免费视频www| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美一区二区国产精品久久精品| 婷婷色av中文字幕| 少妇高潮的动态图| 色吧在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 日韩国内少妇激情av| 国产不卡一卡二| 免费搜索国产男女视频| 免费观看精品视频网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 在线观看美女被高潮喷水网站| 婷婷色av中文字幕| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲av福利一区| 熟女人妻精品中文字幕| 岛国毛片在线播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 白带黄色成豆腐渣| 精品午夜福利在线看| 国内精品宾馆在线| 在线播放无遮挡| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产乱人视频| 亚洲av熟女| 国产片特级美女逼逼视频| 丝袜喷水一区| 日韩av在线免费看完整版不卡| 日韩强制内射视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美区成人在线视频| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产一区有黄有色的免费视频 | 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 69av精品久久久久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 日本一二三区视频观看| 能在线免费观看的黄片| 男人狂女人下面高潮的视频| 99久久成人亚洲精品观看| 国产免费又黄又爽又色| 久久人妻av系列| 免费看光身美女| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲美女视频黄频| 丰满乱子伦码专区| 成人午夜高清在线视频| 麻豆乱淫一区二区| 老司机影院毛片| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产单亲对白刺激| 亚洲电影在线观看av| 一边亲一边摸免费视频| 欧美极品一区二区三区四区| 1000部很黄的大片| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品永久免费网站| 国产爱豆传媒在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产单亲对白刺激| 三级国产精品欧美在线观看| 18禁在线播放成人免费| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 寂寞人妻少妇视频99o| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产爱豆传媒在线观看| 岛国在线免费视频观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜老司机福利剧场| 免费观看精品视频网站| 午夜a级毛片| 日韩亚洲欧美综合| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产成人免费观看mmmm| 啦啦啦啦在线视频资源| 天堂中文最新版在线下载 | 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 丝袜喷水一区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 禁无遮挡网站| 看免费成人av毛片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 少妇人妻精品综合一区二区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 欧美成人a在线观看| 青春草视频在线免费观看| 日韩欧美精品v在线| 久久午夜福利片| 国产淫语在线视频| 黄色日韩在线| 国产爱豆传媒在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 九色成人免费人妻av| 一二三四中文在线观看免费高清| 好男人在线观看高清免费视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 秋霞伦理黄片| 国产av码专区亚洲av| 日韩精品青青久久久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 91在线精品国自产拍蜜月| 啦啦啦啦在线视频资源| 午夜免费男女啪啪视频观看| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲伊人久久精品综合 | 两个人的视频大全免费| 国产av不卡久久| 干丝袜人妻中文字幕| 免费av不卡在线播放| 丰满乱子伦码专区| 亚洲在线自拍视频| 少妇丰满av| 乱系列少妇在线播放| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产男人的电影天堂91| 亚洲精品一区蜜桃| 日韩欧美精品v在线| 国产精华一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 日本黄色片子视频| 国产av码专区亚洲av| 听说在线观看完整版免费高清| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久99精品国语久久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 伊人久久精品亚洲午夜| 色哟哟·www| 亚洲人成网站在线播| 久久久久久九九精品二区国产| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 精品一区二区免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 久久久久久九九精品二区国产| 国产免费视频播放在线视频 | 中文天堂在线官网| 国产在视频线精品| 白带黄色成豆腐渣| 校园人妻丝袜中文字幕| 人人妻人人看人人澡| 久久久久久伊人网av| 青春草国产在线视频| 国产精品久久久久久久电影| 日日干狠狠操夜夜爽| 免费一级毛片在线播放高清视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲五月天丁香| 日韩在线高清观看一区二区三区| 长腿黑丝高跟| 午夜久久久久精精品| 日本五十路高清| 亚洲五月天丁香| 久久人妻av系列| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品亚洲一区二区| 高清日韩中文字幕在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 美女cb高潮喷水在线观看| 极品教师在线视频| 久久久精品大字幕| 天堂中文最新版在线下载 | 高清毛片免费看| 国产探花极品一区二区| 国产 一区精品| 观看美女的网站| 韩国av在线不卡| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| АⅤ资源中文在线天堂| 插阴视频在线观看视频| 国产精品久久电影中文字幕| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 白带黄色成豆腐渣| 欧美激情在线99| 午夜免费男女啪啪视频观看| 色哟哟·www| 国产乱人偷精品视频| 日本与韩国留学比较| 日本欧美国产在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 午夜亚洲福利在线播放| 成人午夜精彩视频在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久久久久久午夜电影| 精品人妻一区二区三区麻豆| eeuss影院久久| 午夜激情欧美在线| 午夜福利网站1000一区二区三区| 一区二区三区免费毛片| 精品酒店卫生间| 久久久久久大精品| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品色激情综合| 欧美另类亚洲清纯唯美| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品一二三区在线看| 国产精品一区二区性色av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 黄色日韩在线| 精品久久久久久久末码| 99久久九九国产精品国产免费| 听说在线观看完整版免费高清| 可以在线观看毛片的网站| 免费电影在线观看免费观看| 国产综合懂色| av免费在线看不卡| 国产在视频线在精品| 国产一区二区在线观看日韩| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 午夜激情福利司机影院| 国产精品综合久久久久久久免费| 成人av在线播放网站| 欧美区成人在线视频| 亚洲国产精品成人综合色| 国产成人一区二区在线| 国产精品三级大全| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美一区二区国产精品久久精品| 看片在线看免费视频| 国产亚洲91精品色在线| 免费观看精品视频网站| 变态另类丝袜制服| 欧美潮喷喷水| 国国产精品蜜臀av免费| 精品久久久噜噜| 欧美bdsm另类| 国产精品熟女久久久久浪| 可以在线观看毛片的网站| 身体一侧抽搐| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 成人av在线播放网站| 成人一区二区视频在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲av免费在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日韩中字成人| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 中文字幕精品亚洲无线码一区| ponron亚洲| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 九九在线视频观看精品| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲经典国产精华液单| 六月丁香七月| 国产av码专区亚洲av| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 一个人看的www免费观看视频| 欧美激情在线99| 色视频www国产| 插逼视频在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 黄色日韩在线| 久久久久九九精品影院| 日本黄色视频三级网站网址| 日韩欧美精品免费久久| 国产av码专区亚洲av| 亚洲高清免费不卡视频| 国产熟女欧美一区二区| 在现免费观看毛片| 欧美一区二区精品小视频在线| 99久国产av精品国产电影| 天堂中文最新版在线下载 | 一边亲一边摸免费视频| 麻豆一二三区av精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 成人综合一区亚洲| 九色成人免费人妻av| 99热精品在线国产| 91久久精品国产一区二区三区| 久久这里有精品视频免费| 精品久久国产蜜桃| 欧美潮喷喷水| or卡值多少钱| 亚洲在久久综合| 最近中文字幕高清免费大全6| 天天一区二区日本电影三级| 99久久无色码亚洲精品果冻| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩欧美精品免费久久| 国内精品美女久久久久久| 毛片女人毛片| 男的添女的下面高潮视频| 乱系列少妇在线播放| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲欧美一区二区三区国产| 人人妻人人澡欧美一区二区| 特大巨黑吊av在线直播| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 看非洲黑人一级黄片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 七月丁香在线播放| 国产探花在线观看一区二区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产精品不卡视频一区二区| 校园人妻丝袜中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 日本一二三区视频观看| 午夜福利高清视频| 日本黄色片子视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产精品电影一区二区三区| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美日本视频| 两个人视频免费观看高清| 久久久久久久久久久免费av| 春色校园在线视频观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 免费观看人在逋| 国产 一区 欧美 日韩| 男人舔奶头视频| 一级毛片我不卡| av在线老鸭窝| 日本色播在线视频| 天天躁日日操中文字幕| 又爽又黄a免费视频| 国产精品一区二区性色av| av在线播放精品| 国产成人freesex在线| 91久久精品国产一区二区成人| 老司机影院毛片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲av免费高清在线观看| ponron亚洲| 青春草国产在线视频| 日本午夜av视频| av线在线观看网站| 天堂√8在线中文| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日本免费a在线| 亚洲色图av天堂| 国模一区二区三区四区视频| 欧美精品一区二区大全| 成年免费大片在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久人人爽人人爽人人片va| 尾随美女入室| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产精品久久久久久久电影| 三级毛片av免费| 国产真实伦视频高清在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 在线免费观看的www视频| 亚洲三级黄色毛片| 我要看日韩黄色一级片| 女人久久www免费人成看片 | 亚洲精品亚洲一区二区| 中文字幕亚洲精品专区| 亚州av有码| 亚洲色图av天堂| 好男人视频免费观看在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 婷婷色综合大香蕉| av黄色大香蕉| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品乱码一区二三区的特点| 一本久久精品| 22中文网久久字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 色吧在线观看| 18+在线观看网站| 亚洲av熟女| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 十八禁国产超污无遮挡网站| 久久久精品94久久精品| 国产精品乱码一区二三区的特点| 春色校园在线视频观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美极品一区二区三区四区| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 成人毛片60女人毛片免费| 国产亚洲一区二区精品| 99热网站在线观看| 中文字幕av在线有码专区| av视频在线观看入口| 久久精品91蜜桃| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲美女视频黄频| 99久久精品一区二区三区| 日本免费a在线| 最近中文字幕2019免费版| 水蜜桃什么品种好| 26uuu在线亚洲综合色| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久久久久久午夜电影| 伦理电影大哥的女人| 99久国产av精品国产电影| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 精品国内亚洲2022精品成人| 美女黄网站色视频| 极品教师在线视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| av女优亚洲男人天堂| 在线a可以看的网站| 日本av手机在线免费观看| 国产精品野战在线观看| 高清av免费在线| 中文字幕av在线有码专区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 免费观看在线日韩| 欧美3d第一页| 美女黄网站色视频| 国产成人一区二区在线| 男人的好看免费观看在线视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久精品国产亚洲av天美| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产成人freesex在线| 毛片女人毛片| 久久国产乱子免费精品| 成人美女网站在线观看视频| av在线天堂中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 午夜激情欧美在线| 亚洲伊人久久精品综合 | 亚洲精品色激情综合| 国产午夜精品论理片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲久久久久久中文字幕| 少妇的逼好多水| 看免费成人av毛片| 在线免费十八禁| 婷婷色综合大香蕉| 啦啦啦韩国在线观看视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产免费一级a男人的天堂| 国产单亲对白刺激| 欧美精品国产亚洲| 内射极品少妇av片p| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 乱码一卡2卡4卡精品| 99九九线精品视频在线观看视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 女人被狂操c到高潮| 国产精品,欧美在线| 亚洲性久久影院| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产日韩欧美在线精品| 日本av手机在线免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 色哟哟·www| 国产精品1区2区在线观看.| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧美成人精品一区二区| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品无大码| 国产色婷婷99| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久精品人妻少妇| 午夜久久久久精精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 免费观看在线日韩| 老司机福利观看| 国国产精品蜜臀av免费| 看免费成人av毛片| 国产在视频线精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 一级黄片播放器| 国产三级在线视频| 内地一区二区视频在线| 少妇丰满av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 午夜老司机福利剧场| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲高清免费不卡视频| 黄片无遮挡物在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品久久视频播放| 亚洲精品,欧美精品| 一级爰片在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜福利在线在线| 国产色爽女视频免费观看| 岛国在线免费视频观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 真实男女啪啪啪动态图| 久久99热这里只频精品6学生 | 大香蕉97超碰在线| 在线观看一区二区三区| 久久久欧美国产精品| 国产精华一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精华一区二区三区| 午夜a级毛片| av在线亚洲专区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 欧美一区二区亚洲| 中文字幕av在线有码专区| av在线播放精品| 久久综合国产亚洲精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久精品影院6| 日韩在线高清观看一区二区三区| 免费看美女性在线毛片视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产老妇伦熟女老妇高清|