茚達特羅/格隆溴銨和長效β2受體激動劑/長效M受體阻滯劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期有效性及不良反應發(fā)生Meta分析

馬俊彥，魏永梅，王登本，李 陽，劉美芳，高 穎，李建英，李東繁

(1.西安市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學，陜西 西安710004;2.延安大學醫(yī)學院，陜西 延安716000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺)是一種以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征的可預防和可治療的常見疾病，這是氣道和(或)肺泡異常應激所致的，與肺部對粉塵顆?；蛴泻怏w的異常炎癥反應有關(guān)[1]。慢阻肺主要的臨床癥狀是咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶和呼吸困難。肺功能檢查可確定是否存在有明顯氣流受限，吸入支氣管舒張后，F(xiàn)EV1/FVC<70%表明存在持續(xù)性氣流受限[2]。根據(jù)患者病程發(fā)展情況，慢阻肺可分為急性加重期與穩(wěn)定期。通常以起病急，呼吸系統(tǒng)癥狀嚴重，嚴重影響日常生活等為急性加重期；穩(wěn)定期則是指有輕微或穩(wěn)定的咳嗽、氣短等癥狀。穩(wěn)定期患者的主要治療目標：①減輕當前癥狀(緩解臨床癥狀、增加運動耐量、提高生活質(zhì)量)；②降低未來急性加重風險(減輕疾病進展、減少急性加重風險、降低病死率)[2]。治療包括藥物治療和非藥物治療,其中藥物治療的基石是支氣管擴張劑。在GOLD指南推薦用藥的歷年變化中，隨著臨床更多循證證據(jù)進行不斷更新，不斷修改和增加相關(guān)內(nèi)容與描述。對慢阻肺的推薦治療也在不斷變化，但支氣管擴張劑在穩(wěn)定期慢阻肺治療中的重要作用仍是不變的[3]。支氣管擴張劑通過松弛氣道平滑肌來改善患者氣流受限狀況，進而緩解慢阻肺患者的臨床癥狀，提升肺功能和降低急性加重地風險，可作為穩(wěn)定期慢阻肺患者治療的基礎一線藥物。

茚達特羅/格隆溴銨(IND/GLY)是一種治療慢阻肺常用的長效雙支氣管擴張劑，能夠有效提升患者的肺功能、減少急性加重次數(shù)、改善呼吸困難癥狀、提高生活質(zhì)量，使慢阻肺患者臨床獲益顯著。LABA/ICS是臨床廣泛應用于治療慢阻肺的長效β2受體激動劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素藥物,可改善有反復急性加重風險的慢阻肺患者的肺功能和健康狀況，減少慢阻肺急性加重次數(shù),常用于外周嗜酸細胞>300 μl以及反復急性加重的慢阻肺患者[4]。本篇Meta分析旨在對比IND/GLY和LABA/ICS兩種藥物在慢阻肺穩(wěn)定期治療中的有效性及不良反應發(fā)生率,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索Pub Med，中國知網(wǎng)，萬方等數(shù)據(jù)庫，以 “(COPD or chronic obstructive lung disease)and (indacaterol/glycopyrronium or QVA149 or IND/GLY ) ”為英文檢索詞 以 “慢性阻塞性肺疾病”“茚達特羅/格隆溴銨 ”“隨機對照研究”為中文檢索詞。上述均無語言及時間限制。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準:①研究周期不少于4周、試驗方法是IND/GLY治療與LABA/ICS治療對比的隨機對照試驗；②研究對象為年齡≥40歲，無性別限制，GOLD指南分級中-重慢阻肺穩(wěn)定期患者[5]；③納入研究結(jié)果指標至少滿足下列中的一條：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分、藥物不良反應。

1.2.2 排除標準(滿足下列一條即排除):①不是隨機對照研究；②重復報道的文獻、綜述、系統(tǒng)評價等；③研究缺失信息，無法獲取原始數(shù)據(jù)；④研究結(jié)果指標未包括:FVC、FEV1、SGRQ評分、藥物不良反應。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位研究者通過閱讀文獻標題與摘要進行初篩，然后進一步閱讀全文，最終確定納入的文獻，進行數(shù)據(jù)提取。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane評價系統(tǒng)對納入的文獻進行綜合評價。評價指標包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)局指標的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用Revman5.4軟件進行提取數(shù)據(jù)的Meta分析,計數(shù)資料采用相對危險度(Risk Ratio，RR)為效應指標,區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)，計量資料采用均數(shù)差(Mean difference,MD)為效應

指標,區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)。當P<0.05時，說明差異具有統(tǒng)計學意義。對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗,當P≥0.10,I2≤50%時則無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析。若P<0.10,I2>50%，說明納入文獻間具有異質(zhì)性，則需進一步找出異質(zhì)性原因,應用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及基本信息 全面檢索數(shù)據(jù)庫，共檢索出文獻587篇，經(jīng)逐步篩選后，最終納入文獻9篇,涉及受試者為5684例。文獻篩選流程見圖1。所納的9篇文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 文獻基本信息

2.2 質(zhì)量評價 對納入9篇RCT研究采用Cochrane評價系統(tǒng)進行質(zhì)量評價,結(jié)果如圖2示，從圖中可見所納入地試驗大多數(shù)處于低風險狀態(tài)。因從文章中獲得的信息有限，其他偏移無法進行準確評估，標記為不清楚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV1和FVC改善情況：以FEV1和FVC兩個指標進行分析評價。有5篇文獻涉及了FEV1，共涉及患者3270例，觀察組2050例，對照組1220例，結(jié)果顯示IND/GLY聯(lián)合治療比LABA/ICS聯(lián)合治療顯著改善了FEV1(MD=0.08,95%CI:0.06～0.10,P<0.00001,圖3)。有4篇文獻涉及了FVC，總共1647例，觀察組825例，對照組822例，結(jié)果與LABA/ICS聯(lián)合治療相比，IND/GLY聯(lián)合治療顯著改善了FVC(MD=0.18,95%CI:0.13～0.22,P<0.00001,圖4)。

綠色+：低風險 空白：不清楚 紅色-：高風險

圖3 兩組患者FEV1改善情況的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者FVC改善情況的Meta分析森林圖

2.3.2 有效性-SGRQ評分：圣喬治呼吸問卷(SGRQ)

是用于評價慢阻肺患者呼吸氣流受限對生活質(zhì)量的影響評分系統(tǒng)，分值越高則說明慢阻肺對生活質(zhì)量影響越大。有4篇涉及了SGRQ評分，總共2928例，觀察組1457例，對照組1471例。結(jié)果與LABA/ICS聯(lián)合治療相比，IND/GLY聯(lián)合治療降低了COPD穩(wěn)定期患者的SGRQ評分(MD=-1.36,95%CI:-2.48～-0.23,P=0.02,圖5)，提升了患者的健康狀態(tài)。

圖5 兩組患者SGRQ評分Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應：本篇Meta分析不良反應按總不良反應發(fā)生率，嚴重不良反應發(fā)生率進行統(tǒng)計分析。9篇文獻均涉及了總不良反應，觀察組總共3273例，發(fā)生不良反應有1303例；對照組2470例，發(fā)生不良反應1151例，結(jié)果表明兩組患者的總不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.95,95%CI:0.86～1.05,P=0.28,圖6)。王慧[6]在兩組中均未發(fā)生嚴重不良反應，因此在嚴重不良反應發(fā)生率分析中未納入此研究數(shù)據(jù)，剩余8篇文獻觀察組總共3245例，發(fā)生嚴重不良反應171例；對照組總共2443例，發(fā)生嚴重不良反應183例，兩組患者的嚴重不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.83,95%CI:0.67～1.01,P=0.07,圖7)。結(jié)果表明，與LABA/ICS聯(lián)合治療相比，IND/GLY聯(lián)合治療未明顯增加不良反應的發(fā)生率，具有一致的安全性。

圖6 兩組患者總不良反應Meta分析森林圖

圖7 兩組患者嚴重不良反應Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 以總不良反應為指標，應用Revman 5.4軟件制作漏斗圖。結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，表明沒有明顯的發(fā)表偏倚，本Meta分析結(jié)果較為可靠(圖8)。

圖8 總不良反應漏斗圖

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病是一種可防、可治的常見疾病，持續(xù)的呼吸道癥狀和不可逆、進行性發(fā)展的氣流受限是其兩個主要特征，通常是由于長期暴露于有害顆粒或氣體所引起[1]。吸煙是慢阻肺最常見的致病因素，其他致病因素包括職業(yè)環(huán)境、煙霧、粉塵、有害顆粒等。慢阻肺的發(fā)病機制尚未完全明了，目前已知的如慢性炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激、氣道重塑和遺傳等?；颊叻闻輧?nèi)有多種炎性細胞浸潤，其中以肺泡巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+細胞為主，激活的炎性細胞釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯B4、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，這些炎性介質(zhì)能夠促進中性粒細胞炎性反應，進而破壞肺組織的正常結(jié)構(gòu)。有學者指出，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)等也在慢阻肺的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[15]。

交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)共同控制氣道張力。β2受體在氣道平滑肌中廣泛表達，刺激交感神經(jīng)可以激動β2受體的活性，使氣道舒張；而副交感神經(jīng)的膽堿能M受體，與乙酰膽堿結(jié)合后激動其活性，使氣道收縮。激動G蛋白偶聯(lián)受體(β激動劑)或阻斷膽堿能受體(M受體)上的乙酰膽堿活性(毒蕈堿拮抗劑)引發(fā)氣道平滑肌松弛，進而產(chǎn)生支氣管舒張作用[15]。氣道平滑肌舒縮機制相互作用且彼此增強，可以分開或協(xié)同起作用。茚達特羅(Indacaterol,IND)是一種長效β2-腎上腺素能受體激動劑，通過激動氣道β2受體引發(fā)氣道平滑肌松弛、增加黏液細胞分泌、抑制炎癥介質(zhì)釋放、減少乙酰膽堿釋放等功能，同時由于其藥物脂溶性強，可以產(chǎn)生快速和持久的支氣管擴張效果。格隆溴銨(Glycopyrronium,GLY)是一種長效M受體拮抗劑，它可以競爭性的與氣道平滑肌受體M3(親和力最高)結(jié)合，來阻斷乙酰膽堿引起的支氣管收縮，從而產(chǎn)生支氣管舒張和調(diào)節(jié)氣道黏液分泌的作用，其受體-藥物復合物的半衰期更長，產(chǎn)生舒張作用時間也更長。兩者的產(chǎn)生支氣管舒展的作用機制雖不同，但相互協(xié)同可以產(chǎn)生更良好的支氣管擴張效果。LABA/ICS與LAMA/LABA相比，前者更早應用于臨床，且使用更為廣泛，但由于COPD炎癥自身的特點，吸入糖皮質(zhì)激素應用有一定的指征，對于慢阻肺穩(wěn)定期患者在應用支氣管擴張劑的基礎上是否選擇加用吸入性ICS，則要根據(jù)臨床癥狀和特征、急性加重風險、外周血嗜酸粒細胞數(shù)值和合并癥及并發(fā)癥等多種因素綜合考慮[16-17]。

本篇Meta分析共納入9篇文獻，其中1篇中文文獻，8篇英文文獻，共涉及患者5684例，從FEV1、FVC和SGRA評分三個方面進行了藥物有效性評價分析。結(jié)果顯示FEV1和FVC兩個指標都有較大提升，說明與 LABA/ICS 相比,IND/GLY在COPD穩(wěn)定期治療中更有優(yōu)勢。IND/GLY降低了SGRQ評分，提示IND/GLY可以提升COPD穩(wěn)定期患者的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量。

在藥物安全性方面，IND/GLY聯(lián)合治療未增加不良反應事件的發(fā)生率。9項RCT研究中均涉及不良反應事件，與LABA/ICS相比,IND/GLY聯(lián)合治療在總不良反應發(fā)生率上差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示IND/GLY具有良好的安全性，可以安全使用。

茚達特羅/格隆溴銨(IND/GLY)作為一種治療慢阻肺常用的雙支擴吸入型藥物，自GOLD指南推薦應用于COPD患者以來可顯著改善患者肺功能和臨床癥狀，被納入B組和D組患者初始治療選擇，對于CAT>20分的B組和D組患者推薦起始使用LAMA/LABA治療[18]。GOLD2020指南指出，對于穩(wěn)定期慢阻肺患者，長效雙支氣管擴張劑適用于長期維持治療的患者，可用于B組及以上患者的升級治療，D組患者和有嚴重呼吸困難的B組患者也可以考慮使用長效雙支氣管擴張劑作為起始治療[19]。本篇研究的結(jié)果顯示IND/GLY治療慢阻肺穩(wěn)定期患者與LABA/ICS相比彰顯出較大優(yōu)勢,為IND/GLY治療慢阻肺穩(wěn)定期的臨床應用提供了證據(jù)支持。

本文系統(tǒng)評價了IND/GLY和LABA/ICS治療慢阻肺穩(wěn)定期有效性及不良反應，所選取文獻均為隨機對照實驗，質(zhì)量評價較好，但本篇Meta分析也存在一定局限性：納入的文獻較少、系統(tǒng)評價的指標不全、各研究的隨訪時間不完全一致，這都可能對分析結(jié)果造成一定影響。因此需要研究指標更全面，大樣本量，更高質(zhì)量的RCT來進一步驗證，為慢阻肺穩(wěn)定期患者治療提供更可靠的臨床依據(jù)。