環(huán)孢素A治療特發(fā)性膜性腎病療效和安全性系統(tǒng)評價Meta分析

蔣欣宇，李現(xiàn)成 ，程小紅

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽712046 ；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安710003)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是導致我國成人原發(fā)性腎病綜合征的主要原因之一，其主要臨床病理特征是：免疫復合物沉積于基底膜上皮側(cè)伴基底膜不同程度增厚以及釘突的形成，IgG和C3沿毛細血管壁細顆粒、高強度堆積是免疫熒光的主要特點[1-2]。近幾年來，隨著IMN的發(fā)病率逐漸走高，在臨床治療上，單用激素治療收效甚微，在2012年KDIGO指南上，單用激素已不被推薦作為IMN 的初始治療，在IMN患者的治療層面來說，現(xiàn)在依然采用激素聯(lián)用免疫抑制劑治療為主。在最新的2020年KDIGO指南上，除外低風險因素外，均提倡使用免疫抑制劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷脂酶抑制劑(Inhibitors of calmodinolipinase，CNI)單一療法被認為療效欠佳，但是對于中等風險的IMN，CNI仍可作為主要選擇方案，近年來隨著環(huán)孢素A(Cyclosporin A,CsA) 相關臨床研究發(fā)表文獻的增多，本研究采用系統(tǒng)評價的方法和Meta分析進行客觀評估，為臨床診療提供治療證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括萬方(Wan Fang)、維普(VIP)、知網(wǎng)(CNKI)以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Sino Med)4個數(shù)據(jù)庫,外文數(shù)據(jù)庫包括The Cochrane Library、Pub Med、EMbase 3個數(shù)據(jù)庫，檢索建庫至2020年12月公開發(fā)表的文獻。中文檢索詞：環(huán)孢菌素、特發(fā)性膜性腎??；英文檢索詞：“Membranous nephropathy”“Membranous glomerulonephritis”“Cyclosporin”。

1.2 納入標準 納入研究全部為隨機對照研究(Randomized controlled train，RCT)；腎活檢病理診斷為IMN的患者；試驗組治療方法為CsA聯(lián)合激素治療；對照組治療方法為單用激素或激素聯(lián)合細胞毒藥物治療；主要結(jié)局數(shù)據(jù)指標為：治療12個月總緩解率(RR)、治療12個月完全緩解率(CR)、血肌酐(Scr)、不良反應、血清膽固醇、血清白蛋白、尿蛋白定量(24h)。

1.3 排除標準 ①排除不符合IMN診斷標準的患者；②排除動物試驗、非RCT試驗、制定試驗不嚴謹者、會議文獻、重復發(fā)表的文獻；③對于重復的文獻，選取最近發(fā)表的和記錄較完整的研究。

1.4 資料提取 ①由2名人員先后兩次進行獨立數(shù)據(jù)提取，相互核對，產(chǎn)生分歧時，加入第三名人員評估。②納入主要數(shù)據(jù)：作者及發(fā)表年限、患者年齡、性別、隨機方式的選擇等、治療干預措施及治療療程、隨訪時間、最終結(jié)局指標、不良反應的發(fā)生情況。

1.5 偏倚風險評價 依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)對納入隨機對照實驗評估主要包括6類指標：是否進行隨機方法的選擇；是否進行分配方案隱藏；是否對受試人員、研究人員、研究結(jié)果測量人員采用盲法；是否存在完整的結(jié)局指標；是否存在選擇性報告研究結(jié)果；是否有其他方面的偏倚來源。由2名人員進行分別評價，對6項指標作出“正確(完善)”、“不正確(不完善)”、“偏倚不確定(不清楚)”的評價：若產(chǎn)生分歧，由第三人進行評估，納入風險評估見圖1。

圖1 納入風險評估

1.6 統(tǒng)計學方法及異質(zhì)性分析 采用軟件Rev Man 5.4.1 對納入的文獻所選取的數(shù)據(jù)進行初步得分析，統(tǒng)計學指標則采用交叉乘積比(OR)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)、標椎化均數(shù)差(SMD)，兩者均以95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示。異質(zhì)性通過I2檢驗進行評價，主要分為4種情況，分別為無異質(zhì)性、低異質(zhì)性、中度異質(zhì)性、高度異質(zhì)性，分別表示為I2為0%；I2<25%；25%75%；通常來說，I2≤50%表示該文獻無明顯異質(zhì)性，認為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應模型，I2>50%，采用隨機效應模型，發(fā)表偏倚評估使用漏斗圖展示，兩種定量檢驗方法分別為Begg’s檢驗和Egger’s檢驗。對于異質(zhì)性來源，進行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 最終納入文獻 檢索7個數(shù)據(jù)庫得到1005篇相關研究，含有508篇英文文獻和497篇中文文獻，閱讀文獻題目以及摘要后排除不密切相關的文獻、排除重復文獻、排除會議發(fā)表文獻、相同文獻則選擇最近發(fā)表的文獻，納入最終研究全部均為RCT，13篇文獻[3-15]最終被納入，其中包括中文11篇和英文2篇，具體信息見表1。

表1 納入文獻信息表

2.2 環(huán)孢素組與對照組在治療IMN12個月后RR以及CR比較 總共納入8篇文獻，試驗組289例，對照組287例，兩者異質(zhì)性檢驗均小于50%，選擇固定效應模型，RR(OR=2.40，95%CI:1.64～3.51，P<0.00001)；CR(OR=1.93，95%CI:1.36～2.76，P=0.0003)。P<0.05為兩者之間有統(tǒng)計學差異。敏感性分析后，RR的異質(zhì)性檢驗來源于唯一的一篇外文文獻。結(jié)果提示：環(huán)孢素組在治療12個月后RR和CR優(yōu)于試驗組，見圖2。

圖2 治療12個月后CR(上)以及RR(下)

2.3 環(huán)孢素組與對照組治療IMN后24h尿蛋白水平比較 總共納入13篇文獻，試驗組414例，對照組411例，其中對照組中10項為環(huán)磷酰胺，2項為單用激素，1項為硫唑嘌呤，共納入825例患者，各獨立實驗入組患者基線特征之間差異不大，I2=95%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型，(SMD=-1.16，95%CI：-1.93～-0.39，P=0.003)，在降低尿蛋白方面試驗組優(yōu)于對照組(P<0.05)，見圖3。

圖3 環(huán)孢素組與對照組治療后24h尿蛋白水平比較

2.4 環(huán)孢素組與對照組治療IMN后血清白蛋白比較 總共納入9篇文獻，試驗組314例，對照組311例，由于異質(zhì)性較大，I2=97%,使用隨機效應模型(MD=6.76，95%CI：6.24～7.28，P<0.00001)。試驗組在改善血清白蛋白水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)，見圖4。

圖4 環(huán)孢素組與對照組治療后血清白蛋白水平比較

2.5 環(huán)孢素組與對照組在治療IMN后血肌酐水平比較 總共納入10篇文獻，試驗組273例，對照組272例，I2=0%，異質(zhì)性很低，使用固定效應模型(MD=1.31，95%CI：-0.34～2.96，P=0.12)。兩種治療方案對于腎功能影響無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見圖5。

圖5 環(huán)孢素組與對照組治療后血肌酐水平比較

2.6 環(huán)孢素組與對照組治療IMN后血清膽固醇比較 總共納入8篇文獻，試驗組289例，對照組285例，研究表明試驗之間的異質(zhì)性較大，I2=61%，I2>50%，使用隨機效應模型(SMD=-1.21，95%CI：-1.39～-1.03，P<0.00001)。表示在降低血清膽固醇方面試驗組優(yōu)于對照組(P<0.05)，敏感性分析時，去除陳忠峰的文獻后，I2=0%，選擇固定效應模型進行檢驗(SMD=-1.32，95%CI：-1.51～-1.14，P<0.00001)，結(jié)果提示去除陳忠峰文獻后對最終結(jié)果無影響，見圖6。

圖6 環(huán)孢素組與對照組治療后血清膽固醇比較

2.7 環(huán)孢素組與對照組治療IMN后不良反應比較 總共納入10篇文獻，試驗組335例，對照組334例，分析顯示：異質(zhì)性檢驗I2=0%，選擇固定效應模型(OR=0.31,95%CI:0.21～0.45,P<0.00001)。不良反應環(huán)孢素A少于激素聯(lián)用細胞毒藥物，見圖7，不良反應信息見表2。

表2 不良反應信息

圖7 環(huán)孢素組與對照組治療后不良反應發(fā)生率比較

2.8 發(fā)表偏倚評估 應用R4.0.3制作的漏斗圖顯示圖形較對稱，以不良反應為主要結(jié)局目標的Egger檢驗提示：t=-0.51763,df=8,P=0.6187，P>0.05，Begg’s檢驗顯示Z=-1.3416,P=0.1797，P>0.05，提示無明顯的發(fā)表偏倚。以總緩解率為主要結(jié)局目標的Egger’s檢驗提示：t=-0.91607,df=10,P=0.3812，P>0.05，Begg’s檢驗顯示：Z=-0.41144,P=0.6808，P>0.05，提示無明顯的發(fā)表偏倚，見圖8、9。

圖8 10個文獻記錄總緩解率的OR漏斗圖

2.9 敏感性分析 各組間，通過逐個排除單一相應文獻進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚來源，通過轉(zhuǎn)換效應模型的類別進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)無明顯的偏倚來源。

圖9 12個文獻記錄不良反應的OR漏斗圖

3 討 論

IMN是臨床上原發(fā)性腎小球疾病發(fā)病的重要原因之一，IMN的自然病程差異較大，主要有兩種結(jié)局，包括自然緩解和腎功能進展惡化。隨著現(xiàn)代科技的不斷進步，IMN也在腎活檢病理表現(xiàn)中的比例逐年上升,僅次于發(fā)病率最高的IgA腎病[16-17]。現(xiàn)在對于診斷IMN的血清學檢查逐漸成熟，研究表明，抗M型磷脂酶A2受體抗體對于現(xiàn)在診斷IMN有一定的價值[18]，對于更早更及時的發(fā)現(xiàn)和診斷IMN提供一定幫助。

在過去幾十年發(fā)展中，針對治療IMN產(chǎn)生了多種免疫治療方案，由于各方案之間的治療時間不同，不良反應各異，對于選取最優(yōu)的治療方案存在爭議。CsA是目前治療IMN的一線用藥，是從真菌代謝產(chǎn)物中所提取，其主要免疫機制是抑制T淋巴細胞和效應T細胞，減少IL-2的生成從而達到治療目的，優(yōu)點是對于B淋巴細胞、骨髓造血功能影響較小[19]。本次納入研究大部分文獻CsA口服常用量為3～5 mg/(kg·d)聯(lián)用小劑量激素0.5 mg/(kg·d)，少量研究CsA用量為2～3 mg/(kg·d)、2.5～3.5 mg/(kg·d)，這些研究表明不同劑量的口服CsA聯(lián)用激素也可以達到一定臨床緩解。

降低尿蛋白和改善低白蛋白血癥是治療腎臟疾病的核心環(huán)節(jié)，對于IMN患者來說，尿蛋白的良好控制能夠改善患者的預后和提高生存質(zhì)量。與對照組相比，納入的所有國內(nèi)研究表示環(huán)孢素組在降低尿蛋白和改善血清白蛋白水平效果更佳理想，而兩篇國外研究則顯示了相反的結(jié)果，這可能與不同種族之間的文化因素以及國內(nèi)外的診療方式有關。在延緩腎功能進展方面，兩組治療后血肌酐值對比無統(tǒng)計學差異。IMN常見并發(fā)癥是容易出現(xiàn)血栓，血清膽固醇的降低對于機體也是一種保護，環(huán)孢素組具有更明顯的作用。

不良反應的發(fā)生在應用免疫抑制劑治療中是比較常見的，基于這10篇臨床研究所產(chǎn)生的不良反應，與對照組相比，CsA發(fā)生的不良反應相對較少，CsA不良反應主要有尿酸升高、多毛癥、手部抖動、血壓升高，而牙齦增生、肝腎損害發(fā)生較少。雖然對照組單用激素或聯(lián)合細胞毒藥物也能降低尿蛋白，改善血清白蛋白水平，延緩腎功能進展，而該組發(fā)生不良反應的事件較多，發(fā)生頻率主要有白細胞降低(個別出現(xiàn)白細胞增多)、脫發(fā)、肝功能異常、出血性膀胱炎，較少出現(xiàn)性腺受損、血糖升高、感染、胃腸道不適。若患者不能耐受細胞素藥物引起的不良反應，可選CsA作為替代治療方案。近年來，針對激素和免疫抑制劑引起的耐藥以及不良反應，應用中醫(yī)藥經(jīng)驗治療取得了不錯的效果[20]。根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)的辯證特色，將IMN患者分為中醫(yī)不同證型，再結(jié)合患者腎臟病理表現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合在治療上能夠取得更好的療效[21]。

本研究的不足：雖然納入了13篇[3-15]文獻研究，只有825例患者，由于納入文獻太少，不能有效行亞組分析，對于總緩解率和完全緩解率采取了以12個月為節(jié)點進行分析，其余結(jié)局指標均采用療程治療時間及隨訪時間進行結(jié)果分析，可能在這一點會產(chǎn)生一些偏差，與之前的環(huán)孢素Meta分析比較來說，文獻納入數(shù)量有所提高，但質(zhì)量依舊參差不齊，國內(nèi)大部分文獻質(zhì)量不高，缺乏明確的穿刺病理診斷分期，導致人群之間有所差異，納入文獻均有隨機字樣的描述，但只有少數(shù)研究提到了具體隨機方法，如隨機數(shù)字表法，研究的不足仍是缺乏大樣本、高質(zhì)量文獻，我們需要更多高質(zhì)量的隨機對照研究來更準確地證實CsA的安全性和療效性，為今后臨床治療IMN提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。