Isatuximab治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進展

狄潘潘 王 杰 賈淑云

(1. 亳州市人民醫(yī)院 靜配中心， 安徽 亳州 236800； 2. 蚌埠醫(yī)學院 公共基礎學院， 安徽 蚌埠 233030)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)疾病，其特征是單克隆漿細胞的惡性增殖[1]，我國MM的發(fā)病率約為十萬分之一，以中、老年人居多[2]。MM的發(fā)生與器官功能障礙有關，臨床可表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和高鈣血癥等。蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)與免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用是治療MM及復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)的標準治療方案，可提高患者的生存時間和生存率[3,4]。MM因極易復發(fā)而被當做慢性疾病來治療，其治療目標為控制癥狀、提高生活質量并延長生存時間[5]。MM的治療方法包括誘導化療(沙利度胺，地塞米松等)、鞏固療法(自身干細胞移植)和維持治療(干擾素α-2)等，但都無法徹底治愈該疾病[6-8]。

CD38是一種具有外切酶活性的跨膜糖蛋白，有受體和粘附分子的功能。研究發(fā)現(xiàn)CD38在MM細胞呈高表達，而在正常淋巴和髓樣細胞以及某些非造血來源的組織中表達相對較低[9,10]。新近研究表明CD38參與腺苷的產(chǎn)生，能發(fā)揮免疫抑制作用[11]。Isatuximab是一種靶向CD38的單克隆抗體，由賽諾菲開發(fā)并上市銷售，并于2020年5月30日獲得歐洲藥物管理局(European Medicines Agency，EMA)批準與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合，用于治療既往至少接受過兩種治療方法(包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑)的成年MM患者。本文就isatuximab的作用機制、用法用量、藥動學及臨床研究等作一綜述。

1 作用機制

Isatuximab是IgG1衍生單克隆抗體，可與造血及腫瘤細胞(包括MM)表面的CD38結合，抑制CD38的ADP-核糖基環(huán)化酶活性及CD38+調(diào)節(jié)性T細胞并激活自然殺傷(natural killer，NK)細胞。Isatuximab與CD38結合后，可激活免疫效應因子，誘導腫瘤細胞凋亡，其機制包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)及補體依賴性細胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)等[12]。同時，相關研究表明isatuximab與CD38結合后，可降低骨髓中由CD38介導產(chǎn)生的腺苷水平，從而有助于整個免疫抑制微環(huán)境[13]。Isatuximab與泊馬度胺聯(lián)合可增強ADCC活性，并可直接殺死腫瘤細胞[14]。

2 用法用量

Isatuximab為注射劑，與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合使用，聯(lián)合使用劑量為10 mg/kg。年齡(36～85歲)、性別、種族等因素對用藥劑量無顯著影響，但不排除65歲以上老年人可能對用藥劑量更為敏感。Isatuximab治療周期為28 d，首個治療周期給藥時間為d 1、d 8、d 15和d 22，后續(xù)給藥時間為d 1和d 15。在使用isatuximab前應使用地塞米松、對乙酰氨基酚、H2受體拮抗劑和苯海拉明以降低輸液反應[15]。

3 藥代動力學

以推薦劑量給藥后，isatuximab的穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度(Cmax)平均值(CV%)為351 mg/mL(36.0%)，血藥濃度-時間曲線下的面積(area under curve，AUC)為72 600 mg/(h·mL)(51.7%)。Isatuximab達到穩(wěn)態(tài)的中位時間為8周。若2周給藥劑量為1～20 mg/kg(推薦劑量的0.1～2倍)，isatuximab的 AUC增加幅度大于劑量幅度；若前4周每周給藥劑量為5～20 mg/kg(推薦劑量的0.5～2倍)，以后每2周都給予相同劑量，則AUC呈等比例增加。Isatuximab平均分布體積(CV%)為8.13 L(26.2%)，總清除率隨著使用劑量的增加而降低。在穩(wěn)定狀態(tài)下，最后一次給藥后血漿中的isatuximab藥物濃度幾乎全部消除(≥99%)的時間大約為2個月[15]。Isatuximab無論是單藥還是聯(lián)合用藥其血藥濃度消除趨勢相似。Isatuximab穩(wěn)態(tài)下的AUC隨著體重增加而降低。年齡、性別、種族、腎功能不全和輕度肝功能不全對isatuximab AUC無顯著影響[16]。

4 臨床研究

Martin等[17]在2010年進行了isatuximab的Ⅰ期多中心臨床試驗，旨在評估isatuximab在RRMM患者中的單藥療效并確定最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)。試驗共納入84例RRMM成年患者，梯度劑量設計為0.000 1～20 mg/kg，每2周靜脈給藥1次；劑量擴展研究共兩組(EC1：標準風險和高風險患者；EC2：僅高風險患者)給藥劑量為10 mg/kg，每2周靜脈給藥1次，并預防性用藥以避免輸液反應(infusion reactions，IRs)。結果，94%的患者出現(xiàn)1～2級不良事件(adverse events，AEs)。當用藥劑量≥10 mg/kg時，首次輸注發(fā)生IRs的患者為47.6%，后續(xù)輸注時再次出現(xiàn)IRs的患者為8.3%。多數(shù)IRs可通過治療得到解決或患者自然緩解。最常見(≥5%)的IRs表現(xiàn)為寒戰(zhàn)(12%)、呼吸困難(12%)及惡心(11%)等，嚴重程度均為1～2級。29.8%的患者因輸注isatuximab而中斷治療，最常見AEs為IRs(27.0%)。其他常見(≥10%)的AEs為疲勞、惡心及咳嗽等。最常見的3～4級AEs為血液系統(tǒng)異常和肝腎異常。Isatuximab使用劑量≥10 mg/kg時可觀察到客觀緩解(objective responses，OR)。用藥劑量為1～5 mg/kg的患者(n=11)總緩解率(overall response rate，ORR)為18.2%，臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)為27.3%，且ORR與CBR隨用藥劑量的增加而增加。1例劑量為10 mg/kg(每周1次)的患者達到了完全緩解(complete response，CR)；用藥劑量≥10 mg/kg的患者(不包括EC2組)中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為3.7個月(95%CI：2.56～5.78)。該實驗表明isatuximab單藥治療一般耐受良好，在RRMM的治療中顯示出初步療效。

2013年，Martin等[18]開展了isatuximab的Ⅰb期臨床研究，該實驗的主要目的是確定isatuximab聯(lián)合來那度胺和地塞米松的MTD。研究共分為兩部分，其中一部分研究(劑量遞增研究)isatuximab的給藥方案為3 mg/kg、5 mg/kg或10 mg/kg，每2周1次；另一部分給藥方案為10 mg/kg或20 mg/kg，每周1次，連續(xù)給藥4次后再調(diào)整為每2周1次。在劑量遞增研究中僅發(fā)現(xiàn)1例(3級肺炎)劑量限制性毒性(dose-limiting toxicities，DLTs)，并在中斷治療后毒性消失。該試驗未達到MTD。最常見的AEs(大部分為3級)為腹瀉(53%)、疲勞(49%)及上呼吸道感染(40%)等。所有接受治療的患者CBR為65%，ORR為51%，包括2例CR、17例非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)和10例部分緩解(partial response，PR)。在可評估療效的患者中ORR為56%，CBR為71%，首次應答中位時間為0.95個月(0.9～4.1)，中位反應持續(xù)時間為10.9個月(1.4～31.4)。來那度胺難治性患者的ORR為52%，CBR為67%。所有接受治療的患者中位PFS為8.5個月(95%Cl，4.73～16.59)。這項Ⅰb期研究的結果表明，isatuximab聯(lián)合標準劑量的來那度胺和地塞米松對RRMM患者具有良好的耐受性和活性，臨床療效高于單用isatuximab。

Mikhael等[19]在2014年開展了isatuximab的Ⅱ期臨床研究，旨在確定isatuximab的單一給藥劑量。研究結果顯示，給藥劑量為3 mg/kg(每2周1次)的ORR為4.3%，劑量為10 mg/kg(每2周1次或每4周1次)的ORR為20.0%，劑量為10 mg/kg(每2周1次)的ORR為29.2%，劑量為20 mg/kg(每周1次或每2周1次)的ORR為24.0%。總CBR為28.9%，其中3 mg/kg(每2周1次)CBR為4.3%，10 mg/kg(每2周1次)CBR為41.7%，10 mg/kg(每2周1次或每4周1次)CBR為32.0%，20 mg/kg(每周1次或每2周1次)CBR為36.0%。10 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位反應持續(xù)時間為14.8個月(3.7～16.6)，20 mg/kg(每周1次或每2周1次)劑量組的中位反應持續(xù)時間為8.3個月(3.7～10.2)。中位PFS范圍從3 mg/kg(每2周1次)劑量組2.1個月至10 mg/kg(每2周1次)劑量組的9.6個月。3 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位總生存期(overall survival，OS)為15.3個月，10 mg/kg(每2周1次)劑量組的中位OS為18.6個月，其他劑量組未達到OS?？偟膩碚f，isatuximab在RRMM中顯示出了良好的單藥活性，一般耐受性良好，大多數(shù)首次輸液反應為輕度，確定單一用藥劑量為10 mg/kg。

Attal[20]等研究了isatuximab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松對比泊馬度胺聯(lián)合地塞米松的臨床療效，該研究的主要終點為PFS，次要終點為ORR及OS等。結果顯示，isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組與泊馬度胺-地塞米松治療組PR分別為60%和35%，VGPR分別為27%和7%，CR分別為5%和1%。相對來說，isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組較泊馬度胺-地塞米松治療組反應發(fā)生更快、更持久。在PR或更好的患者中，首次緩解的中位反應時間分別為35 d(32～60 d)和58 d(32～87 d)；中位緩解時間分別為13.3個月和11.1個月；先前接受過二線或三線治療患者的OR分別為57%和39%；先前接受過三線以上治療患者的OR分別為67%和29%。Isatuximab-泊馬度胺-地塞米松治療組與泊馬度胺-地塞米松治療組的疾病中位進展時間分別為12.7個月(95%Cl：11.2～15.2)和7.75個月(95%Cl：5.0～9.8)。研究結果顯示，isatuximab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療RRMM具有良好的臨床療效和耐受性。

由上述臨床數(shù)據(jù)可知isatuximab單藥治療時的CR、PR、ORR、CBR和PFS等不及聯(lián)合用藥效果，且治療效果隨著劑量增加而增強；聯(lián)合用藥時，isatuximab-來那度胺-地塞米松方案臨床效果不及isatuximab-泊馬度胺-地塞米松方案，具體見表1。

表1 isatuximab各期臨床試驗數(shù)據(jù)匯總

5 結語

MM發(fā)病率低，但治療后易復發(fā)，是影響患者死亡的重要因素。蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米，卡非佐米及伊沙佐米)及免疫調(diào)節(jié)劑(如沙利度胺，來那度胺及泊馬度胺)的使用，顯著提高了MM患者的生存率。目前蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑是治療MM的基石，而單克隆抗體藥物的出現(xiàn)使得MM患者的預后有進一步的改善，如抗CD38單克隆抗體isatuximab和daratumumab[21]。Isatuximab聯(lián)合蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療效果顯著強于單一用藥，可顯著提高CR、PR、VGPR、CBR及PFS等，且患者的不良反應沒有明顯增加，耐受性良好。Isatuximab在首次使用時有明顯的IRs，但可通過預防性使用藥物降低發(fā)生率及嚴重程度。Isatuximab作為一種抗CD38單克隆抗體在治療MM及RRMM方面顯示出了良好的應用前景?？傊?，對于MM患者來說isatuximab是一種有希望的新治療選擇。