MIF介導(dǎo)2型糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

汪 洋 魯齊林

(湖北六七二中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院 脊柱外科， 湖北 武漢 430079)

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是由Baugh等首先發(fā)現(xiàn)的一種來自激活T細(xì)胞的可溶活性蛋白，除激活T細(xì)胞之外，人體還有多種細(xì)胞可分泌MIF蛋白[1]。MIF具有明顯的促炎癥趨化、參與自身免疫及促增殖作用，是關(guān)聯(lián)2型糖尿病及并發(fā)心、腎等重要器官損傷的關(guān)鍵媒介因素[2]。近年來2型糖尿病合并腰椎管狹窄癥的相關(guān)研究成為熱門領(lǐng)域，且該病理過程與MIF存在潛在聯(lián)系[3]。因此，本文選擇MIF、2型糖尿病及其主要合并癥為對(duì)象，結(jié)合文獻(xiàn)，為進(jìn)一步揭示2型糖尿病合并腰椎管狹窄癥的發(fā)生機(jī)制提供基礎(chǔ)。

1 MIF因子結(jié)構(gòu)與特性

MIF基因大小約為1 kb，位于22號(hào)染色體，是由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[4]。在MIF啟動(dòng)子內(nèi)有數(shù)個(gè)多態(tài)性激活位點(diǎn)，且多分布在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合部附近，對(duì)MIF基因轉(zhuǎn)錄過程有明顯的促進(jìn)作用[5]。經(jīng)轉(zhuǎn)錄而合成的MIF為一種分子量為12.5 kDa的可溶性蛋白，該蛋白是由100多個(gè)氨基酸構(gòu)成的同源三聚體。該特殊三聚體中，兩兩單體之間由氫鍵相互鉚合形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，在每一個(gè)單體內(nèi)β片層和α螺旋彼此纏繞，進(jìn)而形成一種單向開口的隧道樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)有助于MIF與其配體相結(jié)合[6]。

MIF是一種多效應(yīng)生物因子。MIF與相應(yīng)的受體結(jié)合后可激活下游信號(hào)通路，其中比較經(jīng)典的三大受體為CXC受體2(CXC receptor 2, CXCR2)和CXC受體4 (CXC receptor 4, CXCR4)及CD74。其中MIF與前兩者結(jié)合能激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)及核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度；與后者結(jié)合后能使絲裂原活化蛋白激酶抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖[7]。MIF通過體內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)，既可促進(jìn)體內(nèi)LR4表達(dá)發(fā)揮促炎作用，也可以通用抑制糖皮質(zhì)激素類作用促進(jìn)炎癥因子的釋放，如白細(xì)胞介素-1β(interleukin1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-2、IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、γ 干擾素(interferon γ， IFNγ) 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)[8,9]。MIF是一種促炎因子，另外其本身還具有趨化效應(yīng)，因此MIF參與的炎性反應(yīng)可呈現(xiàn)出顯著的“炎癥放大”效應(yīng)。除此之外，MIF本身也是一種生長(zhǎng)因子。黃為鈞等[10]研究顯示，MIF促進(jìn)細(xì)胞增殖的效能與其激活磷脂酰肌醇激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路有關(guān)。

2 MIF與2型糖尿病

Bilgir等[11]證實(shí)，MIF水平與體重指數(shù)、內(nèi)臟脂肪含量及胰島素抵抗密切相關(guān)。MIF是一種多效因子，為多種炎癥性疾病的重要生化標(biāo)記物。近年來MIF與胰島素抵抗合并糖耐量異常成為研究的熱門方向。既往研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者外周血中MIF比非2型糖尿患者含量高，且胰島素敏感性明顯降低[12]。MIF作為2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，貫穿了糖脂代謝異常、胰島素抵抗及并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展等過程。鑒于MIF是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)，MIF效能拮抗可能是2型糖尿病病理過程的靶向干預(yù)策略[13]。

人體細(xì)胞內(nèi)自泌或(和)旁泌性MIF，通過降低胰島素外周信號(hào)，影響胰島β細(xì)胞效能進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。當(dāng)2型糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，異常的血糖會(huì)促進(jìn)MIF表達(dá)進(jìn)而加重胰島素抵抗[14]。在2型糖尿病患者的肝臟、胰臟等內(nèi)分泌相關(guān)器官內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞聚集，且該人群外周血中MIF水平也較非糖尿患者明顯升高[15]。高翔宇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生有促進(jìn)作用。MIF作為TNF-α的上游因子，體內(nèi)MIF的增高亦可促進(jìn)TNF-α的表達(dá)，二者協(xié)同導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。并且MIF可以通過促進(jìn)細(xì)胞吞噬、單核細(xì)胞粘附、T淋巴細(xì)胞活性調(diào)節(jié)等在2型糖尿病的合并癥中發(fā)揮作用[17]。因此，一方面MIF可介導(dǎo)胰島素抵抗促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生，另一方面糖尿病患者高血糖又可進(jìn)一步誘導(dǎo)MIF分泌，進(jìn)而促進(jìn)2型糖尿病的惡性發(fā)展。

3 MIF與2型糖尿病腎病

腎損傷是2型糖尿病最常見的合并癥之一，且2型糖尿病患者較1型糖尿病患者更為普遍[18]。系膜基質(zhì)增殖、基底膜增厚等纖維化改變是2型糖尿病腎病的典型病理表現(xiàn)，該病理過程與PI3K/Akt信號(hào)通路關(guān)系密切，而MIF是PI3K/Akt信號(hào)通路的重要激活因素[10]。2型糖尿病血液中高含量的MIF除了能通過PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)腎臟系膜基質(zhì)增殖外，還可介導(dǎo)腎臟基底膜增厚等纖維化。MIF可促進(jìn)氧化產(chǎn)物在腎臟的聚集，當(dāng)氧化自由基等超過基底膜的自我清除能力時(shí)，就會(huì)引起腎臟損傷；當(dāng)MIF被抑制后，氧化產(chǎn)物量隨之降低[19]。Toll樣受體是炎性反應(yīng)的關(guān)鍵性受體，其與巨噬細(xì)胞結(jié)合后也可發(fā)揮致炎效應(yīng)[20]。MIF抑制巨噬細(xì)胞游走從而導(dǎo)致腎臟內(nèi)巨噬細(xì)胞的濃度增加，其與Toll樣受體結(jié)合率升高可顯著激活NF-κB通路，促進(jìn)明顯的局部炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟損傷。腎臟系膜及基質(zhì)的纖維化為2型糖尿病腎病的特征性病理表現(xiàn)。促纖維化生長(zhǎng)因子與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子CCN2、CCN3是組織纖維化的標(biāo)志物，MIF可明顯促進(jìn)其表達(dá)，從而加速腎臟纖維化進(jìn)程[21]。因此，MIF是2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)。

4 MIF與2型糖尿病合并冠心病

2型糖尿病合并冠心病是一種由多種機(jī)制參與的復(fù)雜病理過程。2型糖尿病患者糖脂代謝失平衡后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊形成，血管管腔直徑變小，心肌供血受阻進(jìn)而引起心肌缺氧甚至壞死的發(fā)生[22]。冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣斑塊后，血液內(nèi)被氧化的低密度脂蛋白膽固醇與暴露的膠原接觸，產(chǎn)生大量CD40，刺激血管緊張素Ⅱ釋放，誘導(dǎo)血管持續(xù)性收縮，而高張力的血管壁反應(yīng)性肥厚，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)MIF。除此之外，隨著粥樣斑塊的進(jìn)展，心肌缺血缺氧又進(jìn)一步刺激MIF的分泌[23]。2型糖尿病胰島素抵抗及高血糖環(huán)境使得外周血內(nèi)MIF含量增高，高濃度MIF發(fā)揮促炎反應(yīng)，誘發(fā)心肌細(xì)胞的炎性損傷[24]。高翔宇等[16]研究顯示，2型糖尿病患者血清MIF濃度對(duì)合并冠心病具有一定臨床診斷意義。

5 MIF與高糖環(huán)境下腰椎管狹窄癥

退變性腰椎管狹窄癥是中老年人群的常見病，其因力學(xué)或代謝性因素使腰椎纖維或(和)骨性結(jié)構(gòu)的形態(tài)改變，導(dǎo)致神經(jīng)根管、中央椎管、椎間孔內(nèi)容積減小，進(jìn)而神經(jīng)根或馬尾卡壓，出現(xiàn)間歇性跛行、腰腿痛或(和)大小便等功能障礙[25]。腰椎管狹窄因素主要涉及骨組織及纖維性組織(椎間盤及黃韌帶)兩方面。近年來代謝性因素對(duì)腰椎管狹窄癥的影響愈發(fā)受到重視，特別是與2型糖尿病的關(guān)系[26]。越來越多的學(xué)者認(rèn)同2型糖尿病是退行性腰椎管狹窄癥的高危因素，且2型糖尿病相關(guān)腰椎管狹窄癥與2型糖尿病合并腎病及冠心病之間也存在一定的聯(lián)系[27]。

關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)后天重塑性內(nèi)聚(骨性)及椎間盤突出、黃韌帶肥厚(纖維軟組織性)改變是退變性腰椎管狹窄的兩大主要因素，2型糖尿病能影響此兩大病理過程。2型糖尿病對(duì)骨質(zhì)代謝影響在于促進(jìn)破骨細(xì)胞分化增殖，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞活性；亦可通過影響體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物、胰島素樣生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺素、瘦素等內(nèi)分泌物質(zhì)代謝，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而抑制其向成骨細(xì)胞分化[28]。研究表明，2型糖尿病可影響椎間盤中Ⅸ型膠原的水平，糖尿病的持續(xù)時(shí)間與此型膠原的降低呈正相關(guān)，在椎間盤突出癥的發(fā)展中起重要作用[29]。Huang等[30]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是椎間盤復(fù)發(fā)突出的重要因素。值得一提的是，MIF介導(dǎo)的CD74信號(hào)通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，調(diào)節(jié)退變軟骨終板軟骨細(xì)胞的炎癥和基質(zhì)代謝，進(jìn)而引起椎間盤的退變[31]。腰椎管狹窄涉及中央椎管、神經(jīng)根管、椎間孔三個(gè)部位。從解剖上來看，黃韌帶的肥厚能影響以上腰椎管狹窄的三部位，為退行性腰椎管狹窄癥的主要病理學(xué)基礎(chǔ)[32]。

黃韌帶主要由成纖維細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，黃韌帶肥厚的病理特征也主要涉及到成纖維細(xì)胞的增殖及基質(zhì)過表達(dá)。2型糖尿病患者糖脂代謝異常誘發(fā)全身多處靶器官纖維化性損傷，其相關(guān)的黃韌帶纖維化亦受到影響[28,33]。統(tǒng)計(jì)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病群體普遍存在腰椎黃韌帶肥厚的高易感現(xiàn)象[34]。Lu等[3]研究提示，2型糖尿病患者血液里的高濃度MIF，可通過血供或產(chǎn)生糖代謝相關(guān)產(chǎn)物直接或間接地影響黃韌帶中成纖維細(xì)胞(主要效應(yīng)細(xì)胞)以及細(xì)胞外基質(zhì)，使得黃韌帶發(fā)生組織病理學(xué)變化。2型糖尿病患者肥厚的黃韌帶內(nèi)存在明顯的彈力纖維降解，其降解程度與血糖值存在正相關(guān)[35]。2型糖尿病患者纖維化肥厚的黃韌帶組織內(nèi)有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和明顯的炎性反應(yīng)[34]。因MIF促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集、抑制其游走和促炎功能，Lu等[3]研究發(fā)現(xiàn)，伴有2型糖尿病的腰椎管狹窄患者，黃韌帶內(nèi)的MIF含量要較非2型糖尿病患者含量高。MIF引起胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致胰島素抵抗，介導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)生，亦參與2型糖尿病后續(xù)各種并發(fā)癥的發(fā)展。綜上所述，我們推測(cè)，2型糖尿病高易感腰椎黃韌帶肥厚，除了力學(xué)因素之外，MIF是該病理過程中較重要的生化因素。

6 總結(jié)及展望

MIF是一種多效因子，為2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)。MIF直接參與了2型糖尿病后期的多種合并癥，心臟、血管及腎臟病變首當(dāng)其沖，其主要病理變化涉及結(jié)締組織的纖維化過程。2型糖尿病高易感的黃韌帶肥厚現(xiàn)象實(shí)質(zhì)上也是一種結(jié)締組織的纖維化病理過程。目前對(duì)2型糖尿病高易感黃韌帶肥厚的研究較少，結(jié)合MIF的生化效能與已發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病患者肥厚黃韌帶內(nèi)大量巨噬細(xì)胞聚集及高含量MIF的現(xiàn)象，可以推測(cè)MIF與2型糖尿病人群高易感腰椎黃韌帶肥厚的關(guān)系，并值得進(jìn)一步探究。