神經(jīng)影像作為精神障礙生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

聶 雨 鄧詠妍 張 賓

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 精神心理腦功能實(shí)驗(yàn)室， 廣東 廣州 510370)

精神障礙是指一類在認(rèn)知、情感、意志、行為等方面表現(xiàn)異常的疾病，包括精神分裂癥、雙相障礙、重度抑郁障礙(major depressive disorder, MDD)等，會(huì)對(duì)患者造成終身影響[1]。由于對(duì)其病因和機(jī)制仍未完全了解，這些疾病目前只能通過一系列異質(zhì)體征和癥狀進(jìn)行區(qū)分，因此在不同疾病間往往會(huì)出現(xiàn)癥狀重疊，從而阻礙了其生物學(xué)研究[2]。同時(shí)，社會(huì)、心理、病原和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用，再加上難以建立精確的動(dòng)物模型，也使分子層面和發(fā)病機(jī)制的研究變得困難[2,3]。因此，迫切需要尋找與這些患者的預(yù)后和診斷相關(guān)的可靠生物標(biāo)志物。

目前的神經(jīng)影像技術(shù)可以用于識(shí)別腦結(jié)構(gòu)、功能和化學(xué)成分的異常。早在2000年，Bremner等[4]基于磁共振成像技術(shù)，測量了MDD緩解期患者和正常對(duì)照受試者的海馬體積，發(fā)現(xiàn)MDD患者的左側(cè)海馬體積比對(duì)照組小19%，對(duì)照組杏仁核、尾狀核、額葉和顳葉及全腦體積沒有變小。隨著功能磁共振成像的發(fā)展，對(duì)腦功能變化的研究也逐漸深入。Zhao等[5]發(fā)現(xiàn)，焦慮障礙患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)發(fā)生了改變。此外，在探索腦內(nèi)化學(xué)成分變化的研究中，Saxena等[6,7]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者在眶額回皮層、前扣帶回皮層、背外側(cè)前額葉皮層、紋狀體和丘腦等區(qū)域的生化代謝存在異常。

近年來，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得研究者對(duì)精神障礙的理解逐漸深入。2001年，Raichle等[8]提出默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，為研究者提供了新的方向。有研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者靜息狀態(tài)下默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接性增加[9,10]，而精神分裂癥患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的激活降低[11]。新興的技術(shù)帶來了新的發(fā)現(xiàn)，更高的場強(qiáng)取代了以往的低場強(qiáng)，7T的磁共振系統(tǒng)在大腦的研究方面獲得了廣泛的應(yīng)用。人工智能的發(fā)展和大數(shù)據(jù)的建立也為生物標(biāo)志物的尋找提供了便利。

基于以往大量神經(jīng)影像研究成果，對(duì)尋找精神障礙生物學(xué)標(biāo)志物，我們將從特定精神障礙的生物學(xué)標(biāo)志、同一精神障礙的生物學(xué)亞型標(biāo)志物及突破現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)這三個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為更精準(zhǔn)的診斷精神障礙、預(yù)測患者治療反應(yīng)及探索精神障礙病理生理學(xué)機(jī)制提供幫助。

1 特定精神障礙的生物學(xué)標(biāo)志

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[12]，中國精神疾病總誤診率為10.29%，誤診、漏診率較高。究其原因是精神障礙病因復(fù)雜，且疾病的發(fā)生、發(fā)展、演變影響因素亦較多。同一精神障礙，臨床表現(xiàn)可以存在很大差異。因此，尋找疾病特異性的生物標(biāo)志物，對(duì)于疾病的早期診斷、預(yù)防、治療過程監(jiān)控具有重要意義。然而，目前已有的研究對(duì)大腦的結(jié)構(gòu)和活動(dòng)了解甚少，精神障礙復(fù)雜的病因和機(jī)制難以闡明，導(dǎo)致生物學(xué)標(biāo)志物的研究少有進(jìn)展[2]。

神經(jīng)影像學(xué)作為探索精神障礙病理機(jī)制的重要手段之一，在尋找和發(fā)現(xiàn)生物學(xué)標(biāo)志物上有其獨(dú)特的優(yōu)勢?；谏窠?jīng)影像方法探索得到的生物學(xué)標(biāo)志物可分為三類[13]：易感生物學(xué)標(biāo)志物——實(shí)現(xiàn)精神障礙的早期篩查；疾病診斷生物學(xué)標(biāo)志物——用于精神障礙的診斷；治療生物學(xué)標(biāo)志物——用于療效預(yù)測。

目前的研究大部分集中于疾病的診斷生物學(xué)標(biāo)志物。有研究表明，MDD患者存在腦皮層厚度、嗅球體積等腦結(jié)構(gòu)異常[14]。杏仁核、海馬、前額葉、紋狀體腹內(nèi)側(cè)、蒼白球和丘腦核團(tuán)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能改變與抑郁狀態(tài)有密切的關(guān)系[15]。還存在模式網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)等腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)或網(wǎng)絡(luò)間功能連接的變化[14]。在對(duì)精神分裂癥的探索中，越來越多影像學(xué)研究表明，白質(zhì)完整性缺損是精神分裂癥患者的核心特征之一[16]。一項(xiàng)機(jī)器學(xué)習(xí)研究發(fā)現(xiàn),灰質(zhì)體積改變對(duì)臨床區(qū)分精神分裂癥、雙向情感障礙及正常對(duì)照具有較高的診斷價(jià)值[17]。以上都很有可能成為靈敏度和特異性高的精神障礙疾病診斷標(biāo)志物。

在探索治療生物學(xué)標(biāo)志物的研究中發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)情感與獎(jiǎng)賞功能的前額邊緣區(qū)及其神經(jīng)環(huán)路與MDD的發(fā)生及抗抑郁療效密切相關(guān)[14]。還有研究表明，灰質(zhì)和白質(zhì)的體積可能與精神分裂癥患者的病程有關(guān)[18]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積減少，顳上回和右側(cè)楔前葉白質(zhì)減少與精神分裂癥患者陽性癥狀相關(guān)[19]。

對(duì)易感生物標(biāo)志物的探究發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)[20]、前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核異常[21]被認(rèn)為是精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的生物標(biāo)志物。此外，一項(xiàng)對(duì)有家族性抑郁風(fēng)險(xiǎn)兒童的研究[22]發(fā)現(xiàn)，與無抑郁家族史的健康兒童相比，高危兒童表現(xiàn)出默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和亞屬前扣帶回皮層/眶額葉皮質(zhì)之間、右杏仁核和右下額回之間的高連通性，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)以及左背外側(cè)前額葉皮層與舌下前扣帶回皮層之間的低連通性，因而產(chǎn)生了優(yōu)于臨床評(píng)估量表的高靈敏度和高特異性。

上述研究為尋找生物標(biāo)志物提供了重要線索，隨著影像技術(shù)的進(jìn)步和分析方法的發(fā)展，精神障礙的神經(jīng)影像標(biāo)志物可同時(shí)用于患者的診斷和療效預(yù)測。Li等[23]研究中觀測功能性紋狀體異常(functional striatal abnormalities，F(xiàn)SA)為主的精神分裂癥，開發(fā)了一個(gè)準(zhǔn)確性超過80%的神經(jīng)影像標(biāo)志物，根據(jù)紋狀體的連接和區(qū)域功能輪廓推斷出個(gè)體化的FSA評(píng)分，可以將FAS評(píng)分高的精神分裂癥患者識(shí)別出來，且通過基線的FSA評(píng)分可預(yù)測患者對(duì)抗精神病藥物的療效。在后續(xù)的驗(yàn)證診斷中，F(xiàn)SA評(píng)分對(duì)精神分裂癥高度敏感，對(duì)雙相情感障礙中度敏感，對(duì)強(qiáng)迫癥、抑郁癥和多動(dòng)癥相對(duì)不敏感[23]。這符合精神分裂癥和雙相情感障礙之間的精神病理重疊的表現(xiàn)，而且對(duì)各類經(jīng)典精神障礙診斷具有較好的區(qū)分能力。

目前，依靠神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，通過研究大腦的功能、結(jié)構(gòu)、化學(xué)成分變化的異常，以尋找精神障礙的診斷生物學(xué)標(biāo)志物的研究已有一定進(jìn)展。而可用于早期篩查的易感生物學(xué)標(biāo)志物及用于治療效果預(yù)測的治療生物學(xué)標(biāo)志物的研究仍較少。綜合神經(jīng)影像學(xué)的優(yōu)勢，建立靈敏度和特異度高的精神障礙生物學(xué)標(biāo)志物，可在早期干預(yù)、臨床診斷和治療預(yù)后等方面提供幫助，也可為深入了解精神障礙病因和機(jī)制提供線索，是精神障礙研究中重要的基石。

2 同一精神障礙的生物學(xué)亞型標(biāo)志物

精神障礙不是一種單一疾病，而是一種存在著多種形式的異質(zhì)綜合癥。某種精神障礙可涵蓋多種癥狀，而不同癥狀則對(duì)治療有著不同的反應(yīng)。因此，建立可靠的亞型定義標(biāo)準(zhǔn)十分重要。然而，目前同一疾病的生物學(xué)亞型主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)來定義，但一種理想的疾病亞型定義標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于不同的發(fā)病機(jī)制，具有敏感性、特異性以及一定的治療反應(yīng)預(yù)測能力。

Drysdale等[24]根據(jù)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)中異常功能連接的不同，成功將抑郁癥患者細(xì)分為四種神經(jīng)生理學(xué)亞型。這四種生物型由前額網(wǎng)絡(luò)和邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中功能連接的同質(zhì)性模式定義，可以在個(gè)體中以高靈敏度和特異性進(jìn)行診斷。四種生物型分別與特定的臨床癥狀相關(guān)，且相較于以單純的臨床癥狀來區(qū)分亞型，這種基于大腦功能連接的不同進(jìn)行定義的生物型可更好預(yù)測患者對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療反應(yīng)。除了依據(jù)功能的不同建立亞型定義標(biāo)準(zhǔn)之外，根據(jù)大腦結(jié)構(gòu)的不同來區(qū)分生物型的研究也已有進(jìn)展。Ivleva等[25]使用基于體素的形態(tài)測量法，根據(jù)Clementz等[26]描述的三種生物類型[重度(B1)、中度(B2)、輕度(B3)的認(rèn)知和感覺運(yùn)動(dòng)功能損傷]，以大腦灰質(zhì)密度作為生物標(biāo)記物，描述了三種生物類型獨(dú)特的大腦結(jié)構(gòu)特征，與患者的認(rèn)知和感覺運(yùn)動(dòng)功能的損傷程度相一致，是一次較新的嘗試。

上述研究提示，神經(jīng)影像從功能、結(jié)構(gòu)角度出發(fā)，在某一種精神障礙中尋找不同人群的特異和靈敏生物標(biāo)志物，依此逐步建立精確的亞型定義，不僅可為臨床工作提供便利，還可區(qū)分癥狀相似而對(duì)治療反應(yīng)不同的人群，指導(dǎo)精神障礙病理生理學(xué)機(jī)制的探索。

3 突破現(xiàn)有疾病的診斷

與大多數(shù)常見軀體疾病相比，精神病學(xué)的診斷仍然僅限于主觀癥狀和可觀察到的體征[27]。相同診斷可能會(huì)包括病因和性質(zhì)不同的疾病，診斷還可能隨主要癥狀的變化而改變。例如，在首發(fā)抑郁患者中約5%～10%的診斷可能會(huì)更改為雙相障礙[28]。因此，越來越多的研究者開始認(rèn)為，國際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-ICD存在不足，如不同的疾病卻會(huì)出現(xiàn)相同的癥狀，缺乏對(duì)精神障礙潛在生物學(xué)基礎(chǔ)的描述，無法反映出精神障礙背后的生物學(xué)機(jī)制等[29，30]。

Insel等[27]提出，隨著精神障礙研究的發(fā)展，曾經(jīng)被視為“精神障礙”的綜合癥被重新認(rèn)為是神經(jīng)、認(rèn)知和行為系統(tǒng)被破壞的結(jié)果，即“腦部疾病”。了解疾病各個(gè)方面的功能障礙，不能只局限于患者的主觀報(bào)告和可觀察的行為，還應(yīng)包括大腦的檢測。應(yīng)以癥狀為起點(diǎn)建立超越癥狀的框架，跨越當(dāng)前診斷類別來重新思考精神病理學(xué)的研究，甚至可通過多個(gè)分析平臺(tái)的研究，將當(dāng)下的某種精神障礙的異質(zhì)性綜合征解析為同質(zhì)集群。

此外，神經(jīng)精神疾病相似的癥狀表現(xiàn)也提示可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)表型[31]。這種基于神經(jīng)生物學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，突破了現(xiàn)有診斷，有助于解決新的問題，推動(dòng)精神診治領(lǐng)域向前發(fā)展。Kaczkurkin等[31]利用結(jié)構(gòu)磁共振成像測量各類精神障礙患者的靜息狀態(tài)區(qū)域腦血流，將其作為精神障礙的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，精神病癥狀與左側(cè)額葉蓋和腦島的灌注減少有關(guān)，而恐懼癥狀與右側(cè)枕葉/梭狀回和左側(cè)膝下前扣帶回皮層的灌注減少有關(guān)[31]。該發(fā)現(xiàn)將各類精神障礙按照4個(gè)癥狀群(恐懼、焦慮痛苦、精神病和行為癥狀)評(píng)分，打破了13種精神障礙的常規(guī)診斷，提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這樣分類相較于傳統(tǒng)的精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)更為簡潔和精準(zhǔn)，是一次全新的突破性嘗試。

美國國家心理健康研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)提出了研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)(Research Domain Criteria，RDoC), 拆散現(xiàn)有的疾病患者分組、仔細(xì)分析再進(jìn)行診斷，這是一個(gè)整合多個(gè)領(lǐng)域研究信息單元的研究框架，它以行為的神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)認(rèn)知證據(jù)為基礎(chǔ)，同時(shí)整合了遺傳和生物學(xué)，將精神病學(xué)的研究目標(biāo)和方法系統(tǒng)化[6,30]。這樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于綜合性地理解精神障礙，發(fā)展個(gè)性化的治療。

4 小結(jié)

當(dāng)前的精神障礙診斷主要依靠癥狀學(xué)，缺少精神障礙的生物學(xué)標(biāo)記物，造成誤診率較高，從而影響患者治療方式的選擇和預(yù)后。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，已有大量研究用影像學(xué)的方法研究精神障礙患者的腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝情況，所以影像學(xué)標(biāo)記未來極有可能成為精神障礙真正的生物學(xué)標(biāo)記。當(dāng)前，多數(shù)神經(jīng)影像研究集中在研究特定疾病的生物學(xué)標(biāo)志上，但用于治療反應(yīng)預(yù)測和治療生物學(xué)標(biāo)志物的研究仍較少。建立靈敏度和特異度高的精神障礙生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)其早期干預(yù)、臨床診斷和治療預(yù)后等具有重要意義。美國的NIMH提出了RDoC的概念，對(duì)現(xiàn)有精神障礙的診斷提出了挑戰(zhàn)，以多維度的生物學(xué)指標(biāo)來重新標(biāo)識(shí)現(xiàn)有精神障礙是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。Kaczkurkin等[31]學(xué)者用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)打破現(xiàn)有的疾病診斷，對(duì)癥狀維度進(jìn)行標(biāo)記，是個(gè)非常好的嘗試。隨著國際精神疾病大數(shù)據(jù)的建立和人工智能技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)影像對(duì)精神障礙標(biāo)記的應(yīng)用會(huì)有更大的空間，期待未來找到確定的精神障礙生物學(xué)標(biāo)記物。