不同估算腎小球濾過率的老年肺部感染患者病原學(xué)和炎性指標(biāo)特征及其與不良預(yù)后的關(guān)系研究

趙曉茜，駱雷鳴

本研究創(chuàng)新點：

本研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全的患者免疫功能低下，可能導(dǎo)致對某些特定病原微生物的易感性和免疫功能的改變并使肺部感染的結(jié)局惡化。關(guān)注患者病原微生物學(xué)指標(biāo)改變并給予積極的處置，可能改善患者的不良預(yù)后。

本研究局限性：

本研究屬于單中心研究，可能導(dǎo)致微生物學(xué)的結(jié)果受到地區(qū)性流行病的影響，存在選擇偏倚，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。另一方面，回顧性研究可能存在一些潛在混雜因素影響研究結(jié)果。

肺部感染是全球感染性疾病最主要的類型之一［1-2］，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報道顯示，下呼吸道感染是2013年人類死亡的第二大原因，占總死亡人口的3.85%［3］，全球發(fā)病率為1.5‰～14.0‰。肺部感染治療的高額費用，也給各國醫(yī)療開支帶來了沉重負(fù)擔(dān)。因此，肺部感染的防治，仍是目前和今后疾病防控的重要環(huán)節(jié)。

肺部感染多發(fā)于老年人，是因感染相關(guān)性疾病住院的常見類型［4］，且常以共病的形式存在，易發(fā)生于慢性心力衰竭、慢性腎臟病、營養(yǎng)不良、衰弱的個體中。近年來研究顯示，慢性腎臟病患者發(fā)生肺部感染相關(guān)住院及死亡的風(fēng)險明顯增加［5-6］，提示腎功能不全可能影響肺部感染患者的轉(zhuǎn)歸及不良預(yù)后。

病原微生物檢測，不僅對臨床診斷、危險分層有重要的幫助，還是肺部感染治療的重要參考依據(jù)［7-8］。肺炎鏈球菌是肺部感染最常見的致病菌，其他常見的病原菌還包括流感嗜血桿菌、葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌［9-10］。然而，對于合并腎功能不全的肺部感染患者，病原微生物可能具有其獨特的特征，對病原學(xué)特征的研究，有利于更為精細(xì)和針對性的抗感染治療。既往研究顯示，腎功能不全患者發(fā)生肺部感染后預(yù)后更差，除特殊病原微生物的影響外，還可能與其免疫功能狀態(tài)低下有關(guān)。已有研究證實，終末期腎病患者的免疫系統(tǒng)功能明顯減低［11］，但尚不清楚這種免疫系統(tǒng)功能異常是否影響患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

因此，開展不同腎功能情況的老年肺部感染患者的病原微生物及免疫功能的研究，探尋腎功能與特殊病原微生物的關(guān)系，評價免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)病狀況及特點，以及其與不良預(yù)后之間的關(guān)系，有助于提高老年肺部感染患者的診療水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月至2019年12月，解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心以肺部感染收住院的老年患者672例為研究對象。本研究通過解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲；（2）符合成人肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）新發(fā)、進(jìn)展期惡性腫瘤或正在接受放化療的患者；（2）近期有血栓栓塞史或彌散性血管內(nèi)凝血史的患者；（3）嚴(yán)重肝功能損害患者；（4）接受連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的患者；（5）晚期心力衰竭患者；（6）免疫系統(tǒng)疾病患者；（7）近3個月接受重大手術(shù)的患者。

1.2 研究方法 治療和采集指標(biāo)：收集患者一般情況（性別、年齡），既往病史（慢性腎臟病、糖尿病、血脂異常、慢性心力衰竭），入院后首次生化學(xué)檢查〔血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血白蛋白、估算腎小球濾過率（eGFR）〕、血常規(guī)〔血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）〕、病原微生物學(xué)（痰培養(yǎng)結(jié)果）指標(biāo)，患者均接受抗感染治療。

隨訪：對所有研究對象進(jìn)行為期90 d的隨訪，終點事件為患者隨訪期間發(fā)生全因死亡。對所有研究對象進(jìn)行電話訪問，記錄患者的癥狀、藥物治療情況及各種疾病的診斷、治療和轉(zhuǎn)歸過程，并通過解放軍總醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)加以驗證和核實；研究對象全部為解放軍總醫(yī)院的定點醫(yī)療人群，其全部的醫(yī)療過程（急、慢性疾病的診斷、治療、轉(zhuǎn)歸、死亡過程）均能夠在解放軍總醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)查閱并證實。將患者拒絕、中途退出、死于其他與研究無關(guān)的事件定義為失訪。根據(jù)患者隨訪期間轉(zhuǎn)歸情況，分為生存組及死亡組。

eGFR計算：采用中國人校正簡化腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式：eGFR=175×血肌酐（mg/dl）-1.234×年齡（歲）-0.179×性別（男性=1.00，女性=0.79）［9］。并根據(jù)預(yù)測死亡的eGFR臨界值將患者分為兩組，分析兩組患者病原微生物及炎性指標(biāo)的分布情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；對影響肺部感染患者全因死亡的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，若P＜0.05則變量被選入回歸方程，若P≥0.10則該變量被剔除出方程。使用符合約登指數(shù)的受試者工作特征曲線（ROC曲線）來確定預(yù)測老年肺部感染患者全因死亡的最佳eGFR截斷值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組與死亡組觀察指標(biāo)比較 本研究納入514例因肺部感染住院的老年患者，其中男498例（96.9%），女16例（3.1%）；平均年齡（87.9±5.2）歲；有68例患者（13.2%）在住院期間死亡。兩組患者性別、合并糖尿病比例、合并血脂異常比例、合并慢性心力衰竭比例、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。死亡組患者年齡、合并慢性腎臟病比例、BUN、Scr、AST、ALT、白細(xì)胞計數(shù)、NLR高于生存組，白蛋白水平、eGFR、血紅蛋白和淋巴細(xì)胞百分比低于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 生存組與死亡組觀察指標(biāo)比較Table 1 Observative indicators in the deceased and survived elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function

2.2 老年肺部感染患者全因死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 因為慢性腎臟病患者的選入是根據(jù) eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1界定的，且是由BUN、Scr計算出來的，全部納入存在相互影響，故只納入了代表腎功能的eGFR。以是否發(fā)生死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡（賦值：實測值）、AST（賦值：實測值）、ALT（賦值：實測值）、白蛋白（賦值：實測值）、eGFR（賦值：實測值）、血紅蛋白（賦值：實測值）、白細(xì)胞計數(shù)（賦值：實測值）、淋巴細(xì)胞百分比（賦值：實測值）和NLR（賦值：實測值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、ALT、白蛋白水平、eGFR、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比是老年人肺部感染患者全因死亡的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 老年人肺部感染患者全因死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of potential factors associated with all-cause mortality in elderly patients with pulmonary infection and renal insufficiency

2.3 eGFR預(yù)測老年肺部感染患者死亡的ROC曲線

由于eGFR與老年肺部感染患者的全因死亡相關(guān)，采用ROC曲線來確定eGFR預(yù)測該事件的最佳截斷值。ROC曲線下面積為0.614，最佳截斷值為47 ml·min-1·（1.73 m2）-1，靈敏度為36.8%，特異度為84.3%，見圖1。

圖1 eGFR預(yù)測老年肺部感染患者死亡的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of eGFR predicting death in elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function

2.4 eGFR ≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組 和 eGFR＜ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組病原微生物分布情況比較 共436例患者有可用的痰標(biāo)本細(xì)菌學(xué)報告。eGFR ＜ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組患者肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、真菌感染比例高于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組，銅綠假單胞菌感染比例低于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組和eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組患者病原微生物分布情況比較〔n（%）〕Table 3 Sputum microbiological analysis of elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function categorized by eGFR〔eGFR≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1 versus eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕

2.5 eGFR ≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組和 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組免疫細(xì)胞分布情況比較 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組患者中性粒細(xì)胞百分比、NLR高于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組，淋巴細(xì)胞百分比、血小板計數(shù)低于eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 eGFR≥47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組和eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組免疫細(xì)胞分布情況比較Table 4 Immune cell profiles analysis of elderly patients with pulmonary infection and reduced renal function categorized by eGFR〔eGFR≥ 47 ml·min-1·（1.73 m2）-1 versus eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年肺部感染患者，更易發(fā)生革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌感染。eGFR為老年肺部感染患者預(yù)后的重要影響因素，免疫功能的紊亂和易受金黃色葡萄球菌感染可能與死亡密切相關(guān)。值得注意的是，在臨床實踐中真菌在痰液微生物標(biāo)本中更常被解釋為定殖。因此，本研究分析主要集中在金黃色葡萄球菌上。

本研究結(jié)果顯示，在合并腎功能不全的老年肺部感染患者中，金黃色葡萄球菌感染的比例明顯增加。此前，西班牙的一項前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌感染是慢性腎病患者最常見的病因；合并慢性腎功能不全的肺部感染患者，整體病因和金黃色葡萄球菌的發(fā)生與未合并慢性腎功能不全的個體基本相似［13］。本研究結(jié)果與之有差異的原因可能是自2007年起肺炎球菌疫苗接種的普及，例如2007年初北京已普遍為60歲的老人和在校中小學(xué)生提供免費肺炎球菌疫苗接種［14］。2005年兩項小規(guī)模研究表明，肺炎鏈球菌是臺灣地區(qū)最常見的肺部感染致病菌（24%～26%）［15］。有研究顯示，革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌感染的比例增加，而肺炎鏈球菌感染的比例減低［16］。

近年來研究結(jié)果顯示，NLR可被作為評估各種傳染性疾病預(yù)后的預(yù)測因子，但研究結(jié)果卻不盡相同［17-18］。在一項納入了395例社區(qū)獲得性肺炎患者的研究中，NLR可作為預(yù)測死亡的影響因素，ROC曲線下面積為0.701［19］。在 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1組患者中，NLR在肺部感染死亡患者中相對較高，這表明了NLR升高與腎功能下降之間的潛在聯(lián)系，以及和肺部感染后死亡率增加的相關(guān)性。淋巴細(xì)胞凋亡在炎性反應(yīng)中普遍存在，而中性粒細(xì)胞作為一種免疫吞噬細(xì)胞參與了機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的炎癥和免疫調(diào)控機(jī)制［20］。由于NLR是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，較單一因素更加穩(wěn)定，是評估炎癥狀態(tài)的有效指標(biāo)。SOLIMAN等［21］研究也顯示，狼瘡性腎炎患者的NLR與血尿素氮、血肌酐水平均呈正相關(guān)，提示NLR可較好地評估腎功能。腎功能低下及預(yù)后不良患者的腎組織炎性反應(yīng)常更嚴(yán)重，淋巴細(xì)胞凋亡增加，而中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖增加，因此NLR上升［22］。然而，腎功能不全患者潛在的免疫功能干擾機(jī)制仍有待調(diào)查。

本研究也存在一定的局限性，單中心研究可能導(dǎo)致微生物學(xué)的結(jié)果受到地區(qū)性流行病的影響。另一個方面是回顧性研究和不能控制的一些潛在混雜因素，包括之前使用的抗生素。此外，在本研究中沒有討論社區(qū)獲得性肺炎與醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎，這可能也會影響結(jié)果。在該研究中，使用了痰培養(yǎng)的結(jié)果作為微生物學(xué)分析，但支氣管鏡下抽吸培養(yǎng)結(jié)果更加可靠，由于不常規(guī)對患者進(jìn)行支氣管鏡下抽吸取痰標(biāo)本，故不能對此進(jìn)行廣泛的討論。本研究的包含了較多的高齡老年患者病例數(shù)及完整的微生物學(xué)資料。值得注意的是，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌和肺炎支原體對eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年肺炎也有重要意義。

綜上所述，eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的老年患者，發(fā)生金黃色葡萄球菌感染相關(guān)肺炎的風(fēng)險明顯增加，而且感染后可能與肺部感染全因死亡風(fēng)險增加有關(guān)。此外，在 eGFR＜47 ml·min-1·（1.73 m2）-1的金黃色葡萄球菌肺部感染患者中NLR升高，其與死亡風(fēng)險增加的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：駱雷鳴進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙曉茜進(jìn)行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂。

本文無利益沖突。