二甲雙胍、恩格列凈聯(lián)合阿卡波糖或格列美脲治療初診2 型糖尿病的臨床研究

周夫，李素芬，蘇彩霞，黃春梅，陳燕玲，黃志玲

（廣東省佛山市南海區(qū)第四人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，廣東 佛山 528000）

0 引言

階梯式降糖是T2DM 指南推薦的傳統(tǒng)治療策略。2020 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)增加了對(duì)T2DM 早期聯(lián)合治療的建議，在二甲雙胍基礎(chǔ)上添加第二、第三種藥物，添加藥物的考慮因素包括CVD（心血管疾?。┘癈KD（慢性腎臟?。┇@益、促進(jìn)減重和降低成本等[1]。

EDICT 研究[2]顯示，與傳統(tǒng)的階梯治療相比，三聯(lián)起始治療（二甲雙胍+吡格列酮+艾塞那肽）可顯著降低新診斷T2DM 患者的血糖及體重。但是該治療方案費(fèi)用較大。二甲雙胍、阿卡波糖及格列美脲長(zhǎng)期以來(lái)在中國(guó)廣泛應(yīng)用。MARCH 研究[3]及GUT研究[4]證實(shí)，阿卡波糖可以有效改善中國(guó)T2DM 患者的血糖及體重。恩格列凈具有明確的減重及CVD、CKD 獲益[5-6]。近年二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲及恩格列凈均已進(jìn)入國(guó)家集中采購(gòu)或國(guó)家談判的醫(yī)保目錄，價(jià)格低廉。對(duì)于初診T2DM 患者，在以二甲雙胍和恩格列凈為基礎(chǔ)聯(lián)合阿卡波糖或格列美脲的研究，臨床報(bào)道比較少。本研究通過(guò)二甲雙胍、恩格列凈聯(lián)合阿卡波糖或格列美脲三聯(lián)起始降糖，觀(guān)察療效及安全性，旨在探索有效、安全且經(jīng)濟(jì)的T2DM 治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年6 月在我院就診的初診T2DM 患者92 例，其中男45 例，女47 例，年齡（47.30±10.01）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥；嚴(yán)重全身性感染；泌尿生殖器感染；嚴(yán)重肝腎功能不全患者。本研究已通過(guò)南海區(qū)第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表將92 例患者隨機(jī)分為阿卡波糖組及格列美脲組各46例。兩組治療前性別構(gòu)成、年齡、WT、BMI、HbA1c、FPG、FINS、FCP、PPG、PINS、PCP、HOMA-IR 及HOMA-β 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料的比較[n(%)，,中位數(shù)（四分位間距）]

表1 兩組患者基線(xiàn)資料的比較[n(%)，,中位數(shù)（四分位間距）]

續(xù)表1

1.2 方法

所有患者均口服二甲雙胍（起始劑量為250mg tid，根據(jù)血糖調(diào)整至500mg tid）及恩格列凈（10mg qd）。阿卡波糖組在原來(lái)降糖方案基礎(chǔ)上加阿卡波糖（起始劑量50mg tid，根據(jù)血糖調(diào)整至100mg tid）。格列美脲組在原來(lái)降糖方案上加格列美脲（起始劑量2mg qd，根據(jù)血糖調(diào)整至4mg qd）。治療療程為24 周。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖4.4～7.0mmol/L，餐后2h 血糖4.4～10.0mmol/L。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

治療后，檢測(cè)并比較兩組體重、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h 血糖、胰島素、C 肽。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）。治療過(guò)程中記錄不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料使用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組WT、BMI、HbA1c、FPG、PPG、FINS、FCP、PINS、PCP、HOMA-IR、HOMA-β 比較

治療24周后阿卡波糖WT、BMI、PPG、PINS、PCP以及HOMA-IR均低于格列美脲組（均P＜0.05），兩組間HbA1c、FPG、FINS、FCP以及HOMA-β差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后臨床資料比較[,中位數(shù)（四分位間距）]

表2 兩組患者治療后臨床資料比較[,中位數(shù)（四分位間距）]

2.2 藥物不良反應(yīng)比較

阿卡波糖組6例（13.0%），格列美脲組4例（8.7%）出現(xiàn)可耐受的胃腸道反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均無(wú)報(bào)告泌尿生殖器感染、酮癥/酮癥酸中毒及嚴(yán)重低血糖。

3 討論

既往的研究[7]認(rèn)為，胰島素分泌缺陷是中國(guó)T2DM 發(fā)病的主要原因。最近，中國(guó)心臟代謝疾病及腫瘤隊(duì)列研究[8]指出，在糖尿病防治中，需要注重肥胖和超重患者的管理，胰島素抵抗不容忽視。本研究顯示，二甲雙胍、恩格列凈聯(lián)合阿卡波糖或格列美脲的三聯(lián)起始降糖治療初診T2DM 患者24 周后，阿卡波糖組較格列美脲組具有更明顯的減重效應(yīng)及餐后血糖的降幅。二甲雙胍主要機(jī)制主要為減少肝糖的合成，并改善外周組織對(duì)葡萄糖的利用[9]。有Meta 分析[10]顯示,二甲雙胍對(duì)T2DM的體重或體重指數(shù)沒(méi)有明顯的影響。恩格列凈通過(guò)高選擇性抑制近端腎小管上的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2），降低腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出[11]。SGLT2i 的減重機(jī)制可能為負(fù)熱量平衡、促進(jìn)脂肪利用和褐變等[12]。格列美脲為磺脲類(lèi)(SU)，同時(shí)控制空腹血糖及餐后血糖。體重增加是SU 治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一。本研究中格列美脲組患者的減重獲益可能主要來(lái)自恩格列凈。

本研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖組三聯(lián)降糖治療的胰島素抵抗改善更顯著。葡萄糖鉗夾試驗(yàn)研究[13-14]顯示，恩格列凈等SGLT2i 可以明顯改善T2DM 患者的胰島素抵抗及胰島β 細(xì)胞功能。本研究還顯示，阿卡波糖組患者餐后胰島素及C 肽水平均顯著降低，反映了內(nèi)源性胰島素得以節(jié)約，更好保護(hù)胰島β 細(xì)胞。

本研究中阿卡波糖組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率略高于格列美脲組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，二甲雙胍、恩格列凈聯(lián)合阿卡波糖比聯(lián)合格列美脲，治療初診T2DM 患者,可更加有效減輕體重并改善代謝控制。