胰體尾切除術(shù)后胰瘺發(fā)生率及其影響因素分析

王健，魏伏，段東峰，惠立良，王成果，魯建國(guó)

[1.中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，陜西西安710038；2.陜西省西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院） 重癥醫(yī)學(xué)科，陜西西安710004]

胰腺體尾部腫瘤包括：胰腺囊性腫瘤、胰腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺轉(zhuǎn)移癌，其中胰體尾部癌約占胰腺癌的20%～25%[1]，因發(fā)病隱匿、手術(shù)切除率低[2-3]、化療敏感性差[4]、惡性程度高[5]等因素導(dǎo)致其預(yù)后較差，目前胰腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[6]，且5年總體生存率僅為8%[7]。胰體尾切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP）是治療胰腺體尾部腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[8-9]。 術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是DP 術(shù)后最常見并發(fā)癥，發(fā)生率為20%～30%[10]，常常繼發(fā)腹腔感染[11]、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后胰瘺作為術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的始動(dòng)因素，且具有導(dǎo)致并發(fā)癥呈次聯(lián)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，其與患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有著密切的關(guān)系。本研究回顧性分析2015年1月—2021年2月中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺專業(yè)組收治的99 例因胰腺腫瘤行DP 術(shù)患者的臨床病理資料，擬討論DP 術(shù)后胰瘺發(fā)生率及其影響因素，旨在為臨床提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2021年2月中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺專業(yè)組收治的99 例因胰腺腫瘤行DP 術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)評(píng)估診斷為胰腺體尾部腫瘤。包括：胰腺癌、胰腺囊性腫瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，胰腺轉(zhuǎn)移癌；(2)經(jīng)影像學(xué)評(píng)估無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且腫瘤可切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肺疾??；(2)合并其他慢性臟器功能不全；(3)胰頭部腫瘤或需行胰十二指腸切除（PD）或全胰切除；(4)術(shù)中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅行腹腔探查。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)治療所有納入病例均行DP 術(shù)，根據(jù)不同腫瘤性質(zhì)，決定是否聯(lián)合脾臟切除，如：胰體尾部癌、胰腺囊腺癌、胰腺轉(zhuǎn)移癌，手術(shù)過程遵循胰體尾部癌的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃。如漿液性囊腺瘤，經(jīng)術(shù)中冷凍排除惡性病變，行保留脾臟的胰體尾切除術(shù)。手術(shù)方式包括：腹腔鏡、腹腔鏡輔助、開腹、達(dá)芬奇。胰腺殘端閉合方式兩種：(1)通過閉合器離斷，據(jù)胰頸厚度選擇合適的釘倉(cāng)。(2)通過手工縫合，超聲刀離斷，尋找主胰管，行主胰管“8”字縫合+胰腺殘端不可吸收線縫合。

1.2.2 術(shù)后引流液淀粉酶檢測(cè)術(shù)后胰腺殘端常規(guī)放置腹腔引流管。生長(zhǎng)抑素及其類似物術(shù)后常規(guī)預(yù)防使用。術(shù)后第1 天常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、凝血系列、肝腎功電解質(zhì)。術(shù)后第3 天測(cè)腹腔引流液淀粉酶，各根引流管分別檢測(cè)，其中以高值為當(dāng)天引流液淀粉酶值，用于胰瘺診斷。

1.2.3 觀察指標(biāo)胰體尾切除術(shù)后胰瘺發(fā)生率情況：生化漏發(fā)生率、B 級(jí)胰瘺發(fā)生率、C 級(jí)胰瘺發(fā)生率。胰體尾切除術(shù)后B 級(jí)、C 級(jí)胰瘺治療情況。影響胰體尾切除術(shù)后胰瘺發(fā)生相關(guān)因素分析。

1.2.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)胰瘺診斷依據(jù)國(guó)際胰瘺學(xué)組（ISGPF） 2017年發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)[12]。胰瘺是胰腺導(dǎo)管上皮與其他上皮表面的異常通道，內(nèi)含源自胰腺富含酶類的液體。診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后≥3 d 任意量的引流液中淀粉酶濃度高于本機(jī)構(gòu)正常血清淀粉酶濃度上限的3 倍以上。根據(jù)臨床診斷、治療策略的改變、及患者轉(zhuǎn)歸，將胰瘺嚴(yán)重程度分成3 級(jí)，并對(duì)應(yīng)相應(yīng)的治療策略及臨床轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）[n（%）]表示。單因素分析中計(jì)量資料用LSD-t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料分析用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。將單因素分析中P<0.10 的連續(xù)數(shù)據(jù)通過基于最大Youden 指數(shù)的受試者工作特征曲 線（receiver operating characteristic curve， ROC）尋找最佳界點(diǎn)而獲取分組。單因素分析中P<0.05或者被認(rèn)為有臨床意義的變量將被納入非條件二分類Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析，結(jié)果用比值比（odd radio，OR） 及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DP術(shù)后胰瘺發(fā)生率情況

99例患者行DP術(shù)后，生化漏發(fā)生率為34.3%（34/99），B 級(jí)胰瘺發(fā)生率18.2% （18/99），C 級(jí)胰瘺發(fā)生率1.0%（1/99）。

2.2 DP術(shù)后胰瘺治療情況

18 例DP 術(shù)后B 級(jí)胰瘺患者中，15 例患者經(jīng)積極保守治療，均順利康復(fù)。3 例患者出現(xiàn)發(fā)熱，2 例患者行超聲提示腹腔包裹性積液，1 例患者行CT 提示胰腺周圍包裹性積液，均行B 超引導(dǎo)下腹腔穿刺置管引流，后經(jīng)保守治療康復(fù)出院。1 例C 級(jí)胰瘺患者因腹腔出血經(jīng)歷再次手術(shù)，術(shù)后經(jīng)積極治療順利康復(fù)出院。

2.3 DP術(shù)后胰瘺的影響因素分析

單因素分析結(jié)果示，年齡、手術(shù)時(shí)間、胰管直徑及是否聯(lián)合脾切可能與胰瘺發(fā)生有關(guān)（均P<0.05），而其余的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后資料在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表1-3）。通過ROC 曲線分析，找到年齡、手術(shù)時(shí)間及胰管直徑最佳界點(diǎn)值分別為42.5 歲、252.5 min、0.185 cm，再次行單因素分析，結(jié)果仍均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（表4）。多因素分析結(jié)果表明，年齡<42 歲（OR=0.955，95%CI=0.914～0.998）、手術(shù)時(shí)間≥253 min（OR=1.013，95%CI=1.005～1.021）及聯(lián)合脾切術(shù)（OR=4.152，95%CI=1.043～16.535）是DP 術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）（表5）。

表1 胰瘺與無(wú)胰瘺患者臨床基本特征比較Table 1 Comparison of the general characteristics between patients with and without pancreatic fistula

表2 胰瘺與無(wú)胰瘺患者術(shù)前及術(shù)后生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of pre-and postoperative biochemical parameters between patients with and without pancreatic fistula

表3 胰瘺與無(wú)胰瘺患者手術(shù)相關(guān)資料比較Table 3 Comparison of the relevant surgical variables between patients with and without pancreatic fistula

表4 胰瘺與無(wú)胰瘺患者年齡、手術(shù)時(shí)間、胰管直徑按最佳界點(diǎn)值分層比較[n（%）]Table 4 Stratified comparison of age,operative time and pancreatic duct diameter between patients with and without pancre‐atic fistula[n(%)]

表5 影響術(shù)后胰瘺的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of factors for postoperative pancreatic fistula

3 討 論

胰瘺是DP 術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為20%～30%，高于PD 術(shù)[13-16]。這往往和術(shù)后胰瘺的臨床危險(xiǎn)因素有著密不可分的關(guān)系。因此術(shù)后胰瘺的危險(xiǎn)因素和減少其發(fā)生的有效措施是臨床的關(guān)注點(diǎn)，本研究對(duì)POPF 發(fā)生可能的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行縱向分析，旨在探索POPF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床制定減少其發(fā)生的有效措施提供一定的理論依據(jù)。

本研究共納入99 例行DP 手術(shù)的病例，其中臨床相關(guān)的術(shù)后胰瘺（clinically relevant postoperative pancreatic fistula，CR-POPF）發(fā)生率為19.2%（19/99），本研究中術(shù)后胰瘺的發(fā)生率低于部分文獻(xiàn)報(bào)道[10]。許多研究表明，眾多的患者相關(guān)因素（年齡[17-18]、性別[19]、體質(zhì)量指數(shù)[20]、糖尿病[21]）及手術(shù)相關(guān)的因素（胰腺質(zhì)地[22-23]、胰腺厚度[21,24]，手術(shù)時(shí)間[25-27]、聯(lián)合脾臟切除[27]、術(shù)中出血量[27]、淋巴結(jié)清掃[1]、開放手術(shù)[28]）被報(bào)道為DP 術(shù)后胰瘺的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明年齡是術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，年齡<42 歲患者胰瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。Yoshioka 等[17]的研究結(jié)果顯示年齡<65 歲是術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，在Eguchi 等[18]的研究中也提示年齡偏小是術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究及上述研究結(jié)果均提示年齡越小，術(shù)后胰瘺的發(fā)生率越高，究其原因可能與胰腺外分泌功能的年齡依賴性下降有關(guān)。然而，我們的研究結(jié)果中發(fā)生胰瘺的年齡界點(diǎn)（42 歲）比Yoshioka 等[17]的年齡界點(diǎn)（65 歲）更小，究其原因可能與研究所納病例年齡分布及樣本量有一定的關(guān)系。但均提示在臨床中行DP 手術(shù)時(shí)，面對(duì)年齡更小的患者，需提高警惕，積極采取預(yù)防措施以減少胰瘺的發(fā)生。

手術(shù)時(shí)間被認(rèn)為是DP 術(shù)后胰瘺發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，本研究中，手術(shù)時(shí)間≥253 min 組的術(shù)后胰瘺發(fā)生率為84.2%（16/19），多因素分析結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間≥253 min、聯(lián)合脾切是胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果一致；一項(xiàng)包含302 例DP 患者的回顧性研究[29]結(jié)果顯示較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間（超過480 min）與較高的胰瘺發(fā)生率相關(guān)；一項(xiàng)納入2 070 例病例的Meta 分析認(rèn)為手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加術(shù)后胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)[26]。手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)歸因于各種與手術(shù)操作有關(guān)的因素，例如腫瘤分期較晚、淋巴結(jié)清掃、術(shù)中出血量多、聯(lián)合脾臟切除等；其次，更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間可能預(yù)示著更復(fù)雜或更困難的手術(shù)。因此，在DP 術(shù)中，精細(xì)、準(zhǔn)確的操作有助于控制手術(shù)時(shí)間，這將對(duì)減少胰瘺的發(fā)生有極為重要的意義。

臨床相關(guān)性胰瘺需要胰腺外科醫(yī)師快速識(shí)別并加以干預(yù)，以避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于DP術(shù)后胰瘺的預(yù)測(cè)一直是胰腺外科醫(yī)師的關(guān)注點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)分層可能會(huì)有助于預(yù)防術(shù)后胰瘺，因此，更為準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型或評(píng)分系統(tǒng)的創(chuàng)建是亟需解決的問題。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是單中心、回顧性的，因此，可能存在一定的偏倚；其次，研究樣本量較少，可能一些臨床重要數(shù)據(jù)未被納入，因此，可能需要更多多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上，年齡、手術(shù)時(shí)間、聯(lián)合脾切是DP 術(shù)后胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型或評(píng)分系統(tǒng)的建立提供一定的依據(jù)，同時(shí)為臨床醫(yī)生篩選出高危胰瘺患者提供一定的幫助，對(duì)臨床工作有極為重要的指導(dǎo)意義。