氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效探討

韓春生，伍學強

（1.鄭州市第一人民醫(yī)院，河南450000；2.北京航天總醫(yī)院，北京100076）

惡性淋巴瘤是淋巴細胞惡性增生導致的腫瘤，高發(fā)于中老年群體，主要特征為形態(tài)成熟的淋巴細胞在外周血、淋巴結(jié)、骨髓、脾臟等淋巴組織中克隆性增殖，是臨床最早發(fā)現(xiàn)的惡性血液系統(tǒng)疾病。惡性淋巴瘤是常見的免疫系統(tǒng)病變，其中最常見的為非霍奇金淋巴瘤，約占總數(shù)的80%以上，以淋巴結(jié)進行性腫大為主要表現(xiàn)，且為無痛性。近些年，隨著環(huán)境污染加重，惡性淋巴瘤的發(fā)生率逐年升高，其臨床表現(xiàn)及預后具有高度異質(zhì)性，侵襲性瘤體生長速度快，對患者生命安全造成較大威脅［1］。惡性淋巴瘤的發(fā)病機制具體不詳，與免疫、感染、遺傳等多種因素均密切相關(guān)，臨床治療多根據(jù)患者實際情況進行選擇，以放療、化療個體化綜合治療為主，延長患者生存期限，提高患者生存質(zhì)量是治療的最終目標［2］。惡性淋巴瘤行常規(guī)化療雖有一定作用，但易反復發(fā)作，重復治療效果較差，而隨著靶向藥物的應用，惡性淋巴瘤患者的生存率得到提高，利妥昔單抗為常用的靶向藥物，主要對CD20分子發(fā)揮作用，能夠有效控制淋巴瘤，達到抗腫瘤效果，已成為治療惡性淋巴瘤的常用藥物[3]。氟達拉濱為抗腫瘤常用藥，屬于嘌呤類似物，在臨床應用時主要治療B細胞性慢性淋巴細胞性白血病，能夠改善患者生存期，延長患者生存時間，改善預后，但關(guān)于該藥物與利妥昔單抗聯(lián)用的有效性與安全性尚存在較大爭議。鑒于此，本研究進一步分析氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月—2020年5月本院收治的惡性淋巴瘤患者60例，均符合納入標準且獲得患者同意。采用隨機數(shù)字表法分為兩組各30例。觀察組男16例，女14例；年齡28~80歲，平均年齡（53.81±5.64）歲；病理類型：霍奇金淋巴瘤5例，非霍奇金淋巴瘤25例；病理分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級10例，Ⅳ級6例。對照組男14例，女16例；年齡28~80歲，平均年齡（53.24±5.84）歲；病理類型：霍奇金淋巴瘤4例，非霍奇金淋巴瘤26例；病理分級：Ⅱ級13例，Ⅲ級12例，Ⅳ級5例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準 納入標準：①入選者均經(jīng)病理學檢查確診；②精神狀態(tài)正常，無認知障礙；③對本研究所用藥物無過敏反應；④之前無化療史、未進行其他抗腫瘤治療；⑤均自愿參與，并簽署知情同意書。排除標準：①伴有其他惡性腫瘤；②伴有影響生命安全的基礎疾?。虎垲A計生存期＜6個月；④伴有全身感染者；⑤拒絕參與本次研究。

1.3 方法 對照組予以氟達拉濱25 mg/m2，1次/d，使用氯化鈉注射液100 ml稀釋，第1~5日給藥。觀察組在對照組基礎上加用利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，氟達拉濱停用1周后給藥，每周1次。28 d為1個療程，兩組均治療4個療程。

1.4 觀察指標 ①療效判定標準：治療4個療程后，患者癥狀消失，病灶完全消失超過4周為完全緩解；患者癥狀得到改善，病灶最大徑減少≥50%，且維持時間超過1個月為部分緩解；病灶最大徑減少不足50%，或增大不足20%，且維持時間超過1個月為穩(wěn)定；患者病灶最大徑增大超過20%，或檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶為進展。完全緩解率與部分緩解率之和為總有效率。②毒副反應：記錄兩組消化道反應、白細胞減少、藥物熱、口腔黏膜炎發(fā)生情況，并進行比較。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為90.00%，高于對照組56.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組毒副反應比較 治療后兩組毒副反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組毒副反應比較 例（%）

3 討論

惡性淋巴瘤可發(fā)于任意年齡段，近些年該病的發(fā)生率出現(xiàn)明顯的升高趨勢，因患者存在個體差異性，導致療效、預后也存在較大差異，但大部分患者預后不理想［4］。尤其是高齡患者預后更差，分析原因可能與其合并多種基礎疾病有關(guān)，發(fā)生惡性淋巴瘤后，會對患者免疫功能造成損傷，老年患者自身機體功能低下，無法抵御疾病，臨床治療更加困難［5］。惡性淋巴瘤會侵犯肌體的任意組織或器官，隨著病情進展患者可能出現(xiàn)多組織、多器官功能衰退，常表現(xiàn)出全身乏力、食欲減退等癥狀，對患者健康及生命安全造成較大威脅，臨床需進行及時有效的治療，以改善患者預后。目前臨床治療惡性淋巴瘤以常規(guī)化療為主，隨著醫(yī)學技術(shù)發(fā)展，化療方案越來越多，但均存在短期療效佳，毒副反應大，停藥復發(fā)率高等弊端，甚至部分患者因無法耐受毒副反應而不得不終止治療。因此，臨床需尋找更為高效、安全的治療方案。

氟達拉濱是一種新的抗代謝復合物，屬于嘌呤核苷類似物，主要作用機制為其代謝產(chǎn)物對DNA和蛋白質(zhì)合成有抑制作用，導致淋巴細胞DNA斷裂，從而使細胞凋亡；氟達拉濱治療淋巴系統(tǒng)惡性病變活性較高，且無論單一用藥或與其他藥物聯(lián)合，治療初發(fā)性惡性淋巴瘤效果均較好［6］。氟達拉濱系阿糖腺苷的2-氟、5-磷酸化衍生物，是有效的抗病毒藥，也是潛在的抗癌藥，使用后藥物作用時間長，生物利用度高，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，可限制體內(nèi)腫瘤活性，發(fā)揮較好的抗癌效果。但不得不提的是，氟達拉濱毒副反應較多，在保證治療效果的同時，應盡量縮短療程。本研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應發(fā)生率相當，但觀察組治療總有效率高于對照組。表明惡性淋巴瘤患者采用氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療是一種切實可行的治療方案，利于改善癥狀，促進轉(zhuǎn)歸。

利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，在正常血漿細胞、造血干細胞或其他正常組織中均不存在，主要位于前B和成熟B淋巴細胞。CD20抗原主要在B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤，結(jié)合后CD20不被內(nèi)在化或從細胞膜上脫落。利妥昔單抗注射液能夠特異性的結(jié)合跨膜抗原CD20，作為一種單克隆抗體在淋巴瘤治療中發(fā)揮出突出優(yōu)勢，通過抗體依賴細胞及補體依賴細胞所介導的細胞毒作用，能夠有效清除殺滅惡性腫瘤細胞；另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，耐藥淋巴瘤患者采用利妥昔單抗治療，能夠增加對化療藥物的敏感性，發(fā)揮較好的殺滅癌細胞效果［7］。劉紅［8］等研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者采用利妥昔單抗治療，能夠提高治療效果，降低復發(fā)風險，改善患者預后。上述研究結(jié)果進一步佐證利妥昔單抗治療淋巴瘤的有效性。

本研究中，氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤不良反應并未明顯增加，可見兩種藥物能夠相互作用，發(fā)揮各自優(yōu)勢，增強治療效果，能夠減少單一藥物使用劑量，是一種高效、可靠的治療方案。但本研究仍存在一定局限性，如樣本量少、隨訪時間短、未觀察成本效益等，未來需展開多中心、大樣本、長時間隨訪的臨床研究以觀察氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗對惡性淋巴瘤患者遠期預后的影響，同時應結(jié)合成本、社會效益等綜合分析，系統(tǒng)性評估此方案的可行性。

綜上所述，惡性淋巴瘤患者采用氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療是一種切實可行的治療方案，利于改善患者癥狀，促進患者轉(zhuǎn)歸，不會明顯增加毒副反應，臨床應用安全可靠。