中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)評(píng)估中晚期胰腺癌預(yù)后的應(yīng)用分析

陳海峰 洪國(guó)標(biāo)

2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)最新癌癥報(bào)告指出，胰腺癌新發(fā)病例占所有癌癥患者的2.4%，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的3.6%［1］。胰腺癌發(fā)病隱匿，就診時(shí)多為晚期，已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率低于5%，并且缺乏敏感的早期診斷方法。研究報(bào)道，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）可用于評(píng)估惡性腫瘤的預(yù)后及療效［2-4］。而機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)［5］，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）是基于白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的參數(shù)，與多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)［6-8］。目前，NLR、PNI用于中晚期胰腺癌的生存預(yù)測(cè)及評(píng)估尚缺乏明確共識(shí)。本研究主要探討NLR、PNI水平對(duì)中晚期胰腺癌患者生存的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2013年1月至2017年1月于本院首次確診的中晚期胰腺癌患者70例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為胰腺導(dǎo)管腺癌；按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版），為Ⅲ期或Ⅳ期，無手術(shù)指征；可定期進(jìn)行隨訪和復(fù)診，患者依從性好。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重的心、肺、胃腸道、腎、血液、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)疾病者；伴有嚴(yán)重精神性疾病者；智力障礙的患者。

1.2 研究方法 入院時(shí)收集患者的性別、年齡、酗酒、腫瘤部位、臨床分期、分化程度、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、體重、白蛋白、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、治療措施等臨床資料，確診前均行腹部超聲、胸腹部CT、顱腦MRI等檢查，此后每3個(gè)月復(fù)查一次。通過電子病歷系統(tǒng)、電話等方法定期對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，詳細(xì)記錄隨訪信息，隨訪至2019年8月。分析NLR、PNI水平與不同臨床病理特征的關(guān)系，采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，進(jìn)行單因素和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析患者NLR、PNI水平和總生存期（OS）的關(guān)系。

1.3 觀察指標(biāo) （1）NRL、PNI與臨床病理特征的關(guān)系；（2）NRL、PNI最佳臨界值；（3）NRL、PNI與OS的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n表示，采用χ2檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，將約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最大值時(shí)所對(duì)應(yīng)的數(shù)值作為截?cái)嘀捣纸M；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存差異，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NRL、PNI與臨床病理特征的關(guān)系 70例中晚期胰腺癌患者的NLR值為（5.05±2.04），與分化程度、腫瘤分期、ECOG評(píng)分、治療措施均有關(guān)（P<0.05），與性別、年齡、酗酒、腫瘤部位、體重減輕均無關(guān)（P>0.05）。PNI值為（39.56±4.19），與患者的年齡、體重減輕、ECOG評(píng)分、治療措施均有關(guān)（P<0.05），與性別、分化程度、酗酒、腫瘤分期、腫瘤部位均無關(guān)（P>0.05）。見表1。

表1 NRL、PNI與患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 NRL、PNI最佳臨界值確定 NLR的ROC曲線下面積（AUC）為0.769，95%可信區(qū)間為0.678～0.860。見圖1。PNI的ROC曲線下面積（AUC）為0.821，95%可信區(qū)間為0.742～0.901。見圖2。取敏感性、特異性相加最大值為最佳臨界值。NLR最佳臨界值為4.205，敏感性為64.3%，特異性為90.0%。PNI最佳臨界值為40.650，敏感性為90.3%，特異性為65.70%。

圖1 NLR診斷胰腺癌的ROC曲線

圖2 PNI診斷胰腺癌的ROC曲線

2.3 NRL、PNI與患者預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)NLR最佳臨界值4.205，將患者分為高NLR組（NLR≥4.205）和低NLR組（NLR<4.205）。根據(jù)PNI最佳臨界值40.650，將患者分為高PNI組（PNI≥40.65）和低PNI組（PNI<40.65）。整體中位生存時(shí)間為9.5個(gè)月。高NLR組和低NLR組患者的中位生存時(shí)間分別為8個(gè)月和11.6個(gè)月，見圖3。高PNI組和低PNI組患者的中位生存時(shí)間分別為10.9個(gè)月和7.0個(gè)月，見圖4。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。采用Log-rank檢驗(yàn)單因素分析顯示，分化程度、腫瘤分期、ECOG評(píng)分、NLR、PNI、治療措施均與中晚期胰腺癌者的預(yù)后有關(guān)（P<0.05），見表2。多因素分析顯示，腫瘤分期、NLR、PNI、治療措施為影響中晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05），見表3。

圖3 高NLR組和低NLR組胰腺癌患者的生存曲線

圖4 高PNI組和低PNI組胰腺癌患者的生存曲線

表2 70例胰腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表3 70例胰腺癌患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

3 討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與長(zhǎng)期慢性炎癥密切相關(guān)，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)水平伴隨著腫瘤進(jìn)展而逐漸升高，提示預(yù)后不佳。NLR升高會(huì)抑制NK細(xì)胞活性，淋巴細(xì)胞減少，從而降低腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)中性粒細(xì)胞升高會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境的炎性介質(zhì)及細(xì)胞活素增多，還能分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤血管生成［9］。HUANG等［2］研究表明，治療前較高的NLR水平與較差的總體生存率和較短的無進(jìn)展生存期相關(guān)，可作為卵巢癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。CHEN等［4］的一項(xiàng)惡性胸膜間皮瘤薈萃分析顯示，升高的NLR與較差的OS相關(guān)（HR=1.48，95%CI=1.16～1.89，P<0.001），NLR升高可能是惡性胸膜間皮瘤患者的潛在預(yù)后因素，并且可能與組織學(xué)相關(guān)聯(lián)，作為對(duì)患者進(jìn)行分層的有效臨床指標(biāo)。然而，NLR用于胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用證據(jù)相對(duì)較少。ZHOU等［10］對(duì)43項(xiàng)胰腺癌隊(duì)列研究的37篇論文進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)低NLR患者的OS更長(zhǎng)；亞組分析顯示，低NLR與較長(zhǎng)的DFS顯著相關(guān)；此外，低NLR患者的腫瘤大小明顯較小，分化程度更高。低NLR是胰腺癌患者OS和DFS的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究回顧性分析70例中晚期胰腺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NLR可作為中晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這與ZHOU等的研究結(jié)果基本一致。

腫瘤快速生長(zhǎng)除了降低患者對(duì)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答外，機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)也是重要影響因素，營(yíng)養(yǎng)不良不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量、提高死亡率，還會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加術(shù)后并發(fā)癥、縮短生存時(shí)間。近年來，PNI被廣泛應(yīng)用于不同惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及預(yù)后評(píng)估。張佳奇等［11］回顧性分析172例接受同步放化療的LSSCLC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)治療前和同步放化療期間患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化與預(yù)后明顯相關(guān)，治療前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較好的患者預(yù)后較好。AKGüL等［7］對(duì)637例根治性切除術(shù)后肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)PNI<40的患者更容易患有多灶性疾病，術(shù)前低PNI與更積極的ICC表型相關(guān)，PNI≥40的患者OS優(yōu)于PNI<40的患者。HUA等［8］對(duì)380例接受乳房切除術(shù)的T1-2N1乳腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PNI高的患者OS明顯優(yōu)于PNI低的患者，接受放射治療的亞組分析顯示PNI高的患者OS明顯優(yōu)于PNI低的患者，而在PNI較低的患者中接受放射治療的患者OS較未接受放射治療患者差。然而，PNI用于胰腺癌預(yù)測(cè)的研究較少，尚無統(tǒng)一共識(shí)。GENG等［12］對(duì)321例局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰導(dǎo)管腺癌進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明低PNI與晚期胰腺癌患者的OS短顯著相關(guān)，多變量分析確定PNI是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，且PNI與NLR、PLR呈正相關(guān)，與LMR呈負(fù)相關(guān)，PNI低的患者表現(xiàn)出高水平的TNF-α，說明PNI與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，可用于中晚期胰腺癌的生存預(yù)測(cè)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)PNI可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

綜上，NLR、PNI可作為預(yù)測(cè)中晚期胰腺癌預(yù)后的指標(biāo)，且獲取簡(jiǎn)便、無侵入性、可操作性強(qiáng)，還可全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有助于病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后研判。但NLR、PNI受干擾因素較多，還需更大樣本的數(shù)據(jù)支持。