乳腺癌CSCO 2020分子分型與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

張睿馨 徐可佩 方曉政 王世威 許茂盛

2020年，全球新發(fā)確診乳腺癌病例約230萬，死亡率約6.9%［1］。局部或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)是乳腺癌診治中面臨的巨大挑戰(zhàn)，乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)多在術(shù)后2～3年，復(fù)發(fā)率為10%～41%［2-3］，導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素包括年齡、絕經(jīng)、腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、病理類型、腫瘤的分子生物學(xué)特征及微環(huán)境等。本研究旨在探討不同乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，以及乳腺癌分子分型2020版與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為臨床個(gè)體化治療提供更多的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2013年1月至2017年12月在本院行手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的乳腺癌患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：具有完整的臨床及隨訪資料；均經(jīng)病理學(xué)診斷、分子分型；無其他部位癌癥病史；確診時(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；隨訪時(shí)間≥2年。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦、肝等多器官功能障礙；術(shù)后隨訪資料不完整；失訪患者。

1.2 資料收集 （1）臨床資料：包括乳腺癌患者的年齡、月經(jīng)、生育史、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及手術(shù)方式等。（2）病理資料：采用免疫組化法檢測患者ER、PR、HER2及Ki67等指標(biāo)，均經(jīng)病理科醫(yī)師診斷。按照2020 CSCO指南及2013 St Gallen會(huì)議乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)將患者進(jìn)行分類，見表1。

表1 乳腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)與分子分型

1.3 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后的前2年，每6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，連續(xù)觀察2年以上。（1）區(qū)域內(nèi)復(fù)發(fā)：指局限于同側(cè)的乳房內(nèi)或胸壁，同側(cè)的腋窩、腋下軟組織內(nèi)或腋下的淋巴結(jié)。（2）遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)：指轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。所有患者均是通過磁共振檢查發(fā)現(xiàn)可疑復(fù)發(fā)的病灶，并通過穿刺活檢或切除活檢以證實(shí)復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kapla-Meier法進(jìn)行生存分析，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，將單因素分析中P≤0.1的變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)單因素分析 共收集到726例乳腺癌患者，因各種原因未入組共279例，包括術(shù)后隨訪資料不完整或失訪256例，合并其他部位癌癥病史或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例，同時(shí)存在心、肺等多器官功能障礙9例。最終納入研究的乳腺癌患者共447例，其中復(fù)發(fā)患者60例，均為女性，年齡24～85歲，平均年齡（53±11）歲。按照CSCO 2020版乳腺癌分子分型：Luminal A型55例，復(fù)發(fā)患者3例（5.5%）；Luminal B型（HER2陰性）患者55例，復(fù)發(fā)患者10例（18.2%）；HER2陽性型（HR陽性）患者197例，復(fù)發(fā)患者23例（11.7%）；HER2陽性型（HR陰性）患者107例，復(fù)發(fā)17例（15.9%）；三陰型患者33例，復(fù)發(fā)患者7例（21.2%）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CSCO 2020與2013 St Gallen不同乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性存在差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)單因素生存分析［n（%）］

2.2 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示CSCO 2020中新增Luminal B（HER2陰性）及三陰型是乳腺癌復(fù)發(fā)的高危因素，2013 St Gallen中三陰型是乳腺癌復(fù)發(fā)的高危因素；乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及手術(shù)方式是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危險(xiǎn)因素。見表3和表4。

表3 乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（2020版）

表4 乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（2013版）

3 討論

2000年，PEROU等專家首次依照基因表達(dá)模式的差異，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型及基底細(xì)胞樣型等四個(gè)主要亞型［4］。2001年，GALLEN提出將雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）、Ki67的表達(dá)結(jié)果作為乳腺癌分子分型的標(biāo)準(zhǔn)。2013年，GALLEN又將PR≤20%的患者歸入Luminal B型，并將Luminal B型的兩種亞型加以區(qū)分重新定義為Luminal B型（HER2陰性）和HER2陽性（HR陽性），表明Luminal B型乳腺癌更具侵襲性及異質(zhì)性。CSCO 2020版明確將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型（HER2陰性）、HER2陽性（HR陽性）、HER2陽性（HR陰性）及三陰型［5］。乳腺癌由于其遺傳特性及分子功能的細(xì)胞亞群，導(dǎo)致其腫瘤異質(zhì)度高［6-7］，細(xì)化的乳腺癌分子分型可為其治療及預(yù)后評(píng)估提供更精準(zhǔn)的信息［8-9］。目前，乳腺癌分子分型研究與臨床應(yīng)用最多的仍是2013 St Gallen分型，更加精準(zhǔn)的分子分型雖然有助于患者的治療及預(yù)后評(píng)價(jià)，但同時(shí)也增加了乳腺癌患者臨床診治的復(fù)雜性。本研究通過比較兩種乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)的差異，進(jìn)一步結(jié)合臨床資料、腫瘤病理分型及免疫組化等相關(guān)指標(biāo)綜合分析影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，以期幫助臨床有效決策乳腺癌的治療方案，合理優(yōu)化使用醫(yī)療資源，提高乳腺癌患者的治療效果和生活質(zhì)量。

本組分子分型不同的乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)存在差異。Luminal A型、Luminal B型（HER2陰性）、HER2陽性型（HR陽性）、HER2陽性型（HR陰性）及三陰型的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為1、3.872、2.212、3.377、9.065。其中，Luminal A型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率最低，此分子分型中Ki67低表達(dá)表明腫瘤細(xì)胞的增殖水平較低，預(yù)后更好。三陰型患者的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均最高，即激素受體（ER、PR）和HER2均為陰性的乳腺癌患者，具有侵襲性高、預(yù)后差、5年復(fù)發(fā)率較高等風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，CSCO 2020中新增分子分型 Luminal B（HER2陰性）型也是乳腺癌復(fù)發(fā)的高危因素。通過分析Luminal B（HER2陰性）型患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)該類患者入組例數(shù)少，但復(fù)發(fā)多，復(fù)發(fā)率為18.2%，僅次于三陰型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率，且入組患者免疫組化Ki67值均大于30。由于本研究為回顧性分析，且患者隨訪時(shí)間較長，失訪例數(shù)較多，所以復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，可能存在一定的誤差。PRAT等［10］分析了Ki67在腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中的預(yù)后效果及Ki67的表達(dá)與患者臨床資料的關(guān)系，多變量分析表明Ki67是乳腺癌死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。Ki67反映乳腺癌的侵襲性，同時(shí)與無病生存期和總體生存率相關(guān)，可用于評(píng)估乳腺癌和其他惡性腫瘤的臨床預(yù)后［11-12］。由此推斷，Ki67可能成為Luminal B（HER2陰性）型患者具有較高復(fù)發(fā)率及Luminal B（HER2陰性）型為乳腺癌復(fù)發(fā)高危因素的主要原因?？梢?，CSCO 2020將2013GALLEN Luminal B型的兩種亞型加以區(qū)分單獨(dú)分組有一定的合理性。

目前，已發(fā)現(xiàn)乳腺癌分子分型的相關(guān)參數(shù)可以預(yù)測乳腺癌預(yù)后［13］，但目前的預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚不足以預(yù)測死亡率高的患者。不同乳腺癌分子分型患者的治療手段和預(yù)后不盡相同，尋找最適合于臨床診療的指標(biāo)在乳腺癌患者的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)中至關(guān)重要。本研究通過對(duì)乳腺癌患者術(shù)后分子分型以及首診年齡、絕經(jīng)、生育史、腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、乳腺癌病理分型等諸多因素進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果表明分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及手術(shù)方式與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)均有相關(guān)。與此同時(shí)，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變量，分子分型、最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式等納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明CSCO 2020新增Luminal B型（HER2陰性）、三陰型乳腺癌、與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素。此外，結(jié)果還提示非保乳手術(shù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是保乳手術(shù)的1.858倍，可能是由于行保乳手術(shù)的乳腺癌患者較多且病情輕、腫塊體積小、未見明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而非保乳術(shù)患者例數(shù)少且腫塊體積大、病灶侵襲性強(qiáng)，同時(shí)伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等影響乳腺癌復(fù)發(fā)的高危因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［14］，術(shù)中發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表明腫瘤的浸潤程度較高，已出現(xiàn)擴(kuò)散、脫落等現(xiàn)象，累及淋巴結(jié)，會(huì)加大治療難度，復(fù)發(fā)率也隨之升高，因此臨床應(yīng)對(duì)該類患者給予更多重視，鼓勵(lì)患者積極參與治療。

綜上所述，與2013 St Gallen版分子分型比較，CSCO 2020版中新增分型Luminal B型（HER2陰性）乳腺癌有較高的復(fù)發(fā)率，該分型也是預(yù)測乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立高危因素。CSCO 2020版乳腺癌分子分型可指導(dǎo)乳腺癌治療個(gè)性化方案的準(zhǔn)確決策。