應(yīng)用MR mDixon-Quant技術(shù)測(cè)量乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后肝臟脂肪含量及臨床分析

周享媛 曾 喬 王烈亮 賀方書(shū) 周鋒江 劉 嵐

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥，全球每年發(fā)病率為200萬(wàn)例左右[1]。我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率高居女性惡性腫瘤首位，近年來(lái)逐年遞增并呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[2]。在我國(guó)大約70%的乳腺癌患者是激素受體陽(yáng)性，輔助內(nèi)分泌治療被認(rèn)為是提高激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者生存率的重要策略。研究表明脂肪肝還增加了其他代謝性疾病的發(fā)生率[3]。因此對(duì)于乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后肝臟脂肪含量精準(zhǔn)定量的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)十分必要。本研究的目的是運(yùn)用最新的六回波mDixon-Quant水脂分離技術(shù)精準(zhǔn)定量乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后肝臟脂肪含量的變化，分析患者脂肪肝發(fā)生的臨床特點(diǎn)，并與肝功能主要指標(biāo)ALT、AST進(jìn)行對(duì)比分析，旨在為臨床動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乳腺癌內(nèi)分泌治療后脂肪肝的發(fā)生并盡早給予干預(yù)治療提供一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、有效的定量檢測(cè)方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集本院2017年4月2日至2018年12月27日經(jīng)病理確診為原發(fā)性乳腺癌的女性初診患者73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者病理結(jié)果顯示雌激素和(或)孕激素陽(yáng)性受體，均行乳腺癌根治術(shù)或改良根治手術(shù)。②術(shù)后接受內(nèi)分泌治療，并按規(guī)范完成內(nèi)分泌治療，維持治療時(shí)間不少于2年。③初診時(shí)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。④初診時(shí)肝功能和影像檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪(fǎng)患者沒(méi)有完整臨床和肝臟影像資料。②有明顯飲酒史。③有病毒性肝炎，存在肝硬化、其他肝臟疾病或應(yīng)用肝毒性藥物的病史。④有雙原發(fā)癌證據(jù)?；颊叻謩e在接受內(nèi)分泌治療前，治療后3個(gè)月，治療后6個(gè)月，治療后1年及治療后2年完成后1～2天內(nèi)行肝臟磁共振mDixon-Quant掃描，并于當(dāng)天早晨抽血檢測(cè)肝功能酶指標(biāo)ALT、AST。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法及圖像分析 采用飛利浦Ingenia 3.0T掃描儀 mDixon-Quant序列進(jìn)行全肝臟掃描。掃描參數(shù)(FOV：35～40 cm，翻轉(zhuǎn)角：30，層厚：2 mm，TR/TE/ΔTE：7/2/2 ms，NSA：1，矩陣大小316 mm×224 mm)?；颊?次屏氣期間采集全肝數(shù)據(jù)，成像時(shí)間約16 s。一次掃描共獲得6幅圖像，即水像圖、同相位圖、脂像圖、脂肪分?jǐn)?shù)圖、R2*圖及T2*圖。將掃描得到的圖像傳輸至自帶處理器上，利用相應(yīng)軟件由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在脂肪分?jǐn)?shù)圖上直接測(cè)量感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)。在肝臟最大層面選取3個(gè)ROI，ROI應(yīng)當(dāng)>2 cm2，并避開(kāi)肝內(nèi)大血管和膽管，最后取3次測(cè)量結(jié)果的平均值得到全肝的平均脂肪分?jǐn)?shù)。我們基于文獻(xiàn)[4]建議使用PDFF對(duì)患者肝臟脂肪含量的程度進(jìn)行劃分：正常0～6.4%；輕度6.5%～17.4%；中度為17.5%～22.1%；重度為22.2%或更高。

1.2.2 肝功能指標(biāo)參考標(biāo)準(zhǔn) 全部患者需晚餐后禁食 8～12 h，第二日晨起空腹情況下采集外周肘靜脈血，由自動(dòng)檢測(cè)儀檢測(cè)ALT、AST。正常參考范圍如下：ALT：9～50 U/L、AST：15～40 U/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

通過(guò)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，符合本研究乳腺癌的病例共73 例，且都為女性，年齡 25～68 歲，平均值為(46.01±9.42)歲。浸潤(rùn)性癌非特殊型有39例，浸潤(rùn)性癌特殊型有22例，非浸潤(rùn)性癌為12例。雌激素受體和孕激素受體陽(yáng)性有38例，雌激素陽(yáng)性、孕激素陰性19例，雌激素受體陰性、孕激素受體陽(yáng)性16例。內(nèi)分泌治療的方案采用他莫昔芬、托瑞米芬或芳香化酶抑制劑。

2.2 內(nèi)分泌治療脂肪肝的發(fā)病特點(diǎn)

73例乳腺癌患者持續(xù)內(nèi)分泌治療后2年過(guò)程中發(fā)生脂肪肝共有27例，發(fā)病率為36.9%。最早發(fā)生在內(nèi)分泌治療后3個(gè)月，最晚發(fā)生在治療后2年，見(jiàn)表1。隨著維持內(nèi)分泌治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其脂肪肝的發(fā)生也在不斷增加。

表1 內(nèi)分泌治療后脂肪肝首次發(fā)生時(shí)間分布

2.3 內(nèi)分泌治療后不同程度脂肪肝分布及各組脂肪肝PDFF數(shù)值

27例脂肪肝患者以輕、中度為主，占81.5%(22/27)，其中輕度12例，中度10例，重度5例。脂肪肝患者PDFF平均值為(15.25±6.42)%，輕度、中度、重度各組PDFF值分別為(8.76±2.21)%、(18.65±1.23)%、(24.00±1.12)%。

2.4 患者發(fā)生脂肪肝前后ALT、AST變化及不同程度脂肪肝組患者ALT、AST的比較

27例患者脂肪肝發(fā)生前后ALT、AST變化的情況見(jiàn)表2，對(duì)比分析得出，脂肪肝發(fā)生前后ALT、AST的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P<0.05)。不同程度脂肪肝組患者ALT、AST差異情況見(jiàn)表3，表明輕度、中度及重度組ALT、AST差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即脂肪肝越嚴(yán)重，ALT、AST升高越明顯，提示脂肪肝的嚴(yán)重程度與ALT、AST升高呈正相關(guān)。

表2 27例患者脂肪肝發(fā)生前后ALT、AST的變化情況

表3 不同程度脂肪肝患者ALT、AST差異的比較

2.5 脂肪肝患者ALT、AST異常情況及其病例數(shù)分布情況

27例脂肪肝患者中僅有19例肝功能ALT、AST指標(biāo)存在不同程度異常(指ALT、AST任意一項(xiàng)或兩項(xiàng)異常的病例數(shù))，另8例尚處于正常范圍。ALT、AST指標(biāo)異常患者中，輕度、中度及重度脂肪肝組分別有6例(6/12)、8例(8/10)、5 例(5/5)，即中重度脂肪肝組較輕度組肝功能異常更為多見(jiàn)，各組肝功能酶指標(biāo)異常病例數(shù)分布情況見(jiàn)表4。

表4 脂肪肝患者中肝功能ALT、AST指標(biāo)異常分布/例

3 討論

乳腺癌位居全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，其發(fā)病率日漸上升，死亡率卻不斷在下降，究其原因，輔助內(nèi)分泌治療在其中起到了重要的作用[5]。輔助藥物內(nèi)分泌治療指乳腺癌患者在手術(shù)后給予輔助內(nèi)分泌治療藥物，目的在于降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總生存率。乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的藥物種類(lèi)較多，目前主要藥物包括抗雌激素藥物(代表藥物他莫昔芬) 、芳香化酶抑制劑(代表藥物來(lái)曲唑) 及促黃體生成素釋放激素拮抗劑(代表藥物戈舍瑞林) 。然而，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示使用他莫昔芬、芳香化酶抑制劑等進(jìn)行輔助治療可造成肝臟損傷，肝臟脂肪變性是最多見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。有研究表明服用他莫昔芬的患者脂肪肝的發(fā)病率約為30%～40%[6-7]，另有文獻(xiàn)報(bào)道服用芳香化酶抑制劑的患者脂肪肝的發(fā)病率約為15%[8]。脂肪肝的存在又會(huì)進(jìn)一步加重肝臟損傷，長(zhǎng)此以往，造成惡性循環(huán)，加重病情，影響患者預(yù)后。從而臨床醫(yī)生要對(duì)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后脂肪肝的發(fā)生做到早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷和早期必要的治療，防止病情的進(jìn)一步惡化。因此，對(duì)于內(nèi)分泌治療后乳腺癌患者肝臟脂肪含量的精確測(cè)量及肝臟脂肪浸潤(rùn)程度的判斷具有重要的臨床意義。

目前影像學(xué)診斷脂肪肝的方法主要包括超聲、CT 和 MRI。超聲檢查因簡(jiǎn)便、安全和費(fèi)用較低，是發(fā)現(xiàn)和評(píng)估脂肪肝最常用的檢查方法。但是超聲檢查也存在很多不足：首先對(duì)操作者的依賴(lài)性高，不同操作者對(duì)檢查結(jié)果存在差異；其次對(duì)輕度脂肪肝檢出不敏感，且當(dāng)肝臟存在鐵沉積、纖維化導(dǎo)致肝臟回聲增強(qiáng)情況時(shí)，超聲檢查對(duì)肝臟脂肪浸潤(rùn)無(wú)法做出準(zhǔn)確的評(píng)估；再次，超聲檢查對(duì)肝臟脂肪浸潤(rùn)的評(píng)估是參照脾臟或腎臟的回聲，如果患者脾臟、腎臟存在異常時(shí)就會(huì)影響評(píng)估結(jié)果。CT對(duì)肝臟脂肪含量檢測(cè)的敏感性和準(zhǔn)確性不高，并且CT存在電離輻射，不宜作為隨訪(fǎng)的檢查方法。

目前，MRI是定量檢測(cè)肝臟脂肪含量的最佳無(wú)創(chuàng)檢查方法。定量診斷肝臟脂肪含量MRI技術(shù)主要有磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)和化學(xué)位移成像技術(shù)。MRS技術(shù)存在一定的局限性，如感興趣區(qū)受限于體素的大小，對(duì)主磁場(chǎng)的均勻性要求高，容易受到周?chē)h(huán)境的干擾，掃描時(shí)間長(zhǎng)，圖像后處理復(fù)雜等[9]。MRI化學(xué)位移成像由Dixon等[10]首次提出，利用同相位和反相位圖像上肝實(shí)質(zhì)信號(hào)差異將水和脂肪信號(hào)進(jìn)行分離計(jì)算得到脂肪含量，也即雙回波技術(shù)。但兩點(diǎn)Dixon技術(shù)僅僅利于了影像上的信號(hào)強(qiáng)度信息的差別，而對(duì)源圖像相位誤差不敏感，所測(cè)得的脂肪變性范圍為0～50%。當(dāng)脂肪含量>50%時(shí)就無(wú)法區(qū)分某一像素內(nèi)水質(zhì)子和脂質(zhì)子，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確。另外還受主磁場(chǎng)不均勻性、T1偏倚及T2*衰減效應(yīng)等因素的影響。本組研究采用的是六回波mDixon-Quant水脂分離技術(shù)，該技術(shù)在傳統(tǒng)的Dixon方法上做了大量改進(jìn)，采用了三點(diǎn)Dixon技術(shù)，可以對(duì)0%～100%不同程度的脂肪含量進(jìn)行定量測(cè)量。而且該技術(shù)采用了7個(gè)脂肪峰模型(傳統(tǒng)的方法只采用一個(gè)P2脂肪峰)，對(duì)脂肪抑制和脂肪定量更加準(zhǔn)確。同時(shí)使用小翻轉(zhuǎn)角及多回波技術(shù)，大大降低了T1偏倚及T2*衰減效應(yīng)。mDixon-Quant技術(shù)圖像采集只需一次屏氣(時(shí)間約16 s)便可采集6個(gè)回波獲得6幅不同的圖像[11]。在獲得的脂肪分?jǐn)?shù)圖上對(duì)全肝任意區(qū)域進(jìn)行測(cè)量，便可直接獲得全肝的PDFF而無(wú)需進(jìn)一步計(jì)算。由多項(xiàng)研究[12]采用mDixon-Quant技術(shù)獲得的脂肪定量結(jié)果與病理學(xué)結(jié)果高度一致，Livingstone等[13]認(rèn)為mDixon-Quant比1H-MRS技術(shù)更適用于肝臟脂肪的定量測(cè)量。值得一提的是六回波mDixon-Quant技術(shù)一次掃描獲得的多組圖像，其中R2*和T2*圖還可以對(duì)肝臟的鐵含量進(jìn)行定量分析，這對(duì)肝臟鐵過(guò)載患者的肝脂肪變性的診斷具有重要臨床價(jià)值。

肝臟活檢評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)程度是根據(jù)含有脂肪空泡的肝細(xì)胞占所有肝細(xì)胞的比例來(lái)進(jìn)行的，分成正常、輕度、中度及重度四個(gè)等級(jí)，即當(dāng)脂肪空泡的肝細(xì)胞比例<5%時(shí)視為正常。但至今國(guó)內(nèi)外對(duì)mDixon-Quant技術(shù)檢測(cè)肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)的正常值范圍尚未建立共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)。本組研究采用了文獻(xiàn)[4]建議以肝臟質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)>6.4%作為脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)把脂肪肝分成輕度、中度及重度，結(jié)果顯示73例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療2年中有27例發(fā)生了脂肪肝，發(fā)病率為36.9%，以輕、中度脂肪肝為主，占81.5%(22/27)，其中輕度、中度、重度脂肪肝的PDFF分別為(8.76%±2.21%)、(18.65%±1.23%)、(24.00%±1.12%)。發(fā)生脂肪肝最早的時(shí)間在內(nèi)分泌治療后3個(gè)月，最晚在治療后2年，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)病率也在不斷地增加。Liu等[14]報(bào)道接受他莫西芬治療的乳腺癌患者2年內(nèi)脂肪肝的發(fā)生率為46.2%，脂肪肝最早發(fā)生在治療后3個(gè)月。一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究表明乳腺癌患者接受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(他莫昔芬與托瑞米芬)，60個(gè)月內(nèi)兩組的脂肪肝發(fā)生率分別為50.2%和41.3%[15]，這與本組研究結(jié)果是相似的。乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者常在治療后2周到2個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)脂肪肝，多數(shù)為輕中度，并隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而加重[16]。不過(guò)上述文獻(xiàn)研究中脂肪肝的評(píng)估均是采用超聲檢查方法，無(wú)法精確測(cè)量肝臟的脂肪含量，而本組研究采用mDixon-Quant技術(shù)獲得的PDFF可以精準(zhǔn)定量肝臟脂肪的浸潤(rùn)情況。

本研究觀(guān)察的肝功能主要指標(biāo)為ALT和AST。ALT主要分布于肝細(xì)胞胞漿中，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)時(shí)釋放入血清，可使血清中酶活性明顯增高；AST主要存在心肌和肝臟線(xiàn)粒體內(nèi)，當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重受損線(xiàn)粒體被破壞時(shí)，AST從線(xiàn)粒體的胞漿中釋放出來(lái)。這兩種肝功能酶是臨床上用于評(píng)估肝臟損傷最常用的指標(biāo)。本研究表明患者脂肪肝發(fā)生前后和不同程度脂肪肝組ALT、AST的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊甙l(fā)生脂肪肝后ALT、AST較發(fā)生前均有升高，輕、中及重度脂肪肝患者ALT、AST升高不同，輕度脂肪肝組升高最小，重度組升高最明顯，即隨著脂肪肝程度加重，肝功能指標(biāo)升高也越明顯，提示肝臟脂肪浸潤(rùn)的程度與肝功能指標(biāo)存在正相關(guān)。這與Liu等[14]表明乳腺癌患者他莫昔芬治療后脂肪肝和非脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)差異的結(jié)果不一致，推測(cè)原因可能與Liu等研究中ALT、AST正常參考值分別為5～30 U/L和5～35 U/L，與本組不同有關(guān)。另本研究27例脂肪肝患者PDFF均提示肝臟脂肪含量增加，但其中僅有19例肝功能指標(biāo)異常，另有8例尚處在正常范圍內(nèi)，這與Chang等[17]觀(guān)察到他莫昔芬治療后發(fā)生脂肪肝患者中部分肝功能酶指標(biāo)仍在正常范圍內(nèi)結(jié)果相一致，說(shuō)明磁共振PDFF要比肝功能指標(biāo)ALT、AST更早提示肝臟脂肪沉積、受損情況。目前，關(guān)于內(nèi)分泌治療后肝臟脂肪含量多少與肝功能指標(biāo)間的關(guān)系還未有定論，有待于今后進(jìn)一步的研究。

綜上所述，磁共振 mDixon-Quant技術(shù)可精準(zhǔn)定量乳腺癌內(nèi)分泌治療后脂肪肝患者肝臟脂肪含量，并判斷脂肪肝的程度，這可為臨床動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乳腺癌內(nèi)分泌治療后脂肪肝的發(fā)生并盡早給予恰當(dāng)治療提供一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、有效的定量檢測(cè)方法。本研究也存在一些不足：納入的臨床病例數(shù)偏少，且患者未能進(jìn)行肝組織病理活檢；國(guó)內(nèi)外對(duì)磁共振mDixon-Quant技術(shù)診斷脂肪肝尚未建立共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)，本組研究中脂肪肝的診斷與分級(jí)是參考外文文獻(xiàn)。今后需要加大樣本量，并與評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)的其他檢查方法進(jìn)行對(duì)照研究，以使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確、可靠，從而具有更廣闊的應(yīng)用價(jià)值。