促甲狀腺激素抑制方案改善甲狀腺癌患者存活率效果研究

劉麗亞 劉 洋 唐藝峰

甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。目前對(duì)于該病治療以外科手術(shù)治療聯(lián)合放射性碘和長(zhǎng)期外源性甲狀腺激素替代療法為主，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后甲狀腺激素替代療法雖能為患者提供生理劑量甲狀腺激素，但無(wú)法有效抑制甲狀腺激素，致甲狀腺激素在甲狀腺癌細(xì)胞表面受體上產(chǎn)生變化而引起甲狀腺特異性蛋白高表達(dá)水平，造成甲狀腺腫瘤細(xì)胞再次生長(zhǎng)、增加，由此導(dǎo)致甲狀腺癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，生存率低下[2-3]。本文通過(guò)觀察促甲狀腺激素抑制療法對(duì)甲狀腺癌患者近遠(yuǎn)期生存率的影響，旨在抑制甲狀腺?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月至2015年2月醫(yī)院甲狀腺癌患者118例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)國(guó)家癌癥綜合治療聯(lián)盟(NCCN)分化型甲狀腺癌診治指南標(biāo)準(zhǔn)[4]且經(jīng)術(shù)后病理確診。②術(shù)后病理確診為分化型甲狀腺癌，包括濾泡狀和乳頭狀。③依從性良好。④患者狀況良好，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3.0×109/L。⑤心肺肝腎功能正常。⑥手術(shù)為甲狀腺全切或次全切除術(shù)，切口愈合且手術(shù)記錄完整。⑦簽署研究知情同意書(shū)，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病、認(rèn)知功能下降以及溝通障礙。②經(jīng)手術(shù)、放化療等治療復(fù)發(fā)。③合并其他惡性腫瘤。④長(zhǎng)期服用免疫抑制劑。⑤失訪等事件退出本研究。男性58、女性60例，年齡38～65歲、平均年齡(51.20±3.00)歲，病理類(lèi)型：濾泡狀25例、乳頭狀93例，分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期29例、Ⅲ期48例、Ⅳ期26例，手術(shù)方法：全切102例、次全切16例。按照單雙號(hào)抽簽方法，設(shè)為觀察組和對(duì)照組(各59例)。兩組患者相關(guān)資料比較，P>0.05，可比性強(qiáng)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者相關(guān)資料分布/例

1.2 方法

兩組患者采用同樣的手術(shù)方法，包括甲狀腺全切除手術(shù)或次全切除手術(shù)，進(jìn)行個(gè)體化頸部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后30～45 d，通過(guò)放射性131I對(duì)殘留甲狀腺組織進(jìn)行清除且殺滅殘余腫瘤，放射性碘治療劑量按照患者清甲、淋巴結(jié)和肺臟、骨骼轉(zhuǎn)移等具體情況而定，通常在100～150 mCi、平均劑量109.8 mCi，治療周期7天左右。經(jīng)頸部CT檢查和頸部彩超檢查未見(jiàn)殘余甲狀腺組織時(shí)，說(shuō)明清甲成功。

經(jīng)131I全身掃描頸部無(wú)放射性濃聚灶和無(wú)轉(zhuǎn)移灶后，觀察組患者采用促甲狀腺激素抑制療法，選用左旋甲狀腺素鈉(生產(chǎn)廠家：Merck kGaA，規(guī)格50 μg/片，批準(zhǔn)文號(hào)H20100523)，1.5～2.5 μg/(kg·d)作為推薦劑量清晨空腹口服，根據(jù)腫瘤分期控制血漿促甲狀腺激素質(zhì)量水平，其中I期≤正常值極限(0.1～0.3 mU/L)、Ⅱ～Ⅲ期濃度0.05～0.1 mU/L、Ⅳ期≤0.05 mU/L，服藥期間密切觀察監(jiān)測(cè)血漿促甲狀腺激素質(zhì)量水平，2～3次/年，根據(jù)期間監(jiān)測(cè)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整左旋甲狀腺素鈉劑量。對(duì)照組采用甲狀腺素替代療法，定期復(fù)查血清甲狀腺素水平。

1.3 觀察指標(biāo)

服藥前、服藥3年、5年行甲狀腺球蛋白監(jiān)測(cè)(采用放射免疫法，試劑盒由羅氏公司提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū))和頸部超聲檢查(采用飛利浦IU22超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率5.0～12.0 MHz)、放射性131I全身掃描檢查(采用高能量準(zhǔn)直儀掃描器，掃描速度8～10 cm/min)，觀察和記錄血清學(xué)指標(biāo)(包括血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體、白細(xì)胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長(zhǎng)因子)、甲狀腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、患者生存情況以及抑郁焦慮狀況。血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，于空腹12 h后采集靜脈血5 ml，分離血清待測(cè)，利用上海旦鼎國(guó)際貿(mào)易有限公司提供Thermo Scientific Multiskan FC酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

焦慮癥狀評(píng)價(jià)參考漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，包括14個(gè)項(xiàng)目，分為嚴(yán)重焦慮癥狀：>29分，明顯焦慮癥狀：21～29分，肯定焦慮癥狀：14～20分，疑似焦慮癥狀：7～13分，無(wú)焦慮癥狀：<7分。

抑郁癥狀評(píng)價(jià)參考漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，包括24個(gè)項(xiàng)目，分為嚴(yán)重抑郁癥狀：≥35分，輕中度抑郁癥狀：20～34分，疑似抑郁癥狀：8～19分，無(wú)抑郁癥狀：<8分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近遠(yuǎn)期生存狀況分布比較

觀察組3年、5年復(fù)發(fā)率、頸部淋巴及轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3年生存率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且觀察組3年與5年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近遠(yuǎn)期生存狀況分布比較(例,%)

2.2 兩組患者近遠(yuǎn)期血清指標(biāo)水平比較

兩組患者服藥3年、5年可溶性白細(xì)胞介素-2受體、白細(xì)胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平低于服藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。服藥3年、5年低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者近遠(yuǎn)期血清指標(biāo)水平比較

2.3 兩組患者近期焦慮抑郁發(fā)生率比較

兩組患者5年與3年焦慮抑郁未發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組3年、5年焦慮抑郁未發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者近期焦慮抑郁發(fā)生率比較(例,%)

3 討論

研究顯示甲狀腺作為機(jī)體重要的組織器官，其分泌的甲狀腺激素有助于嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育以及維持成人新陳代謝、蛋白質(zhì)合成、產(chǎn)熱等，且與人體認(rèn)知功能、情緒狀態(tài)具有一定關(guān)聯(lián)性[5]。而對(duì)于甲狀腺癌患者而言，多數(shù)采取手術(shù)全切或次全切除術(shù)后，血清甲狀腺激素水平呈低位狀態(tài)，所以通常情況下需服用一定劑量甲狀腺激素制劑以維持機(jī)體正常功能。但近年來(lái)研究表明采用生理劑量甲狀腺激素制劑替代干預(yù)時(shí)，無(wú)法有效抑制促甲狀腺激素而致其作用于甲狀腺癌細(xì)胞膜表面促甲狀腺激素受體，從而引起一系列變化，反而促進(jìn)了甲狀腺腫瘤增殖、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，結(jié)果適得其反[6]。而促甲狀腺激素抑制療法基于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋系統(tǒng)，通過(guò)給予相應(yīng)的促進(jìn)甲狀腺激素抑制劑能反饋性的抑制促甲狀腺素分泌，降低血中促甲狀腺激素水平，從而有助于減弱對(duì)殘余甲狀腺組織促甲狀腺激素受體的刺激作用，進(jìn)而起到抑制其增長(zhǎng)及向去分化的發(fā)展，為該方法的臨床應(yīng)用提供了一定理論依據(jù)，但仍無(wú)法形成系統(tǒng)性理論體系，不利于該療法推廣[7-8]。且研究表明此種抑制療法主要作用對(duì)象為分化良好的甲狀腺癌，而對(duì)于未分癌而言，因其分化程度較低而對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸依賴性過(guò)低，所以不建議行促甲狀腺激素抑制療法[9]。

基于上述認(rèn)知，本文進(jìn)一步觀察和比較促甲狀腺激素抑制療法和甲狀腺替代方案改善甲狀腺癌患者存活率效果。結(jié)果顯示促甲狀腺激素抑制療法能明顯減少甲狀腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、提高患者遠(yuǎn)期生存率(尤其5年存活率高達(dá)98.31%)，且優(yōu)于甲狀腺激素替代療法，說(shuō)明促甲狀腺激素抑制療法作用顯著、療效確切。并且通過(guò)比較兩組患者可溶性白細(xì)胞介素-2受體、白細(xì)胞分化抗原44變異型6和腫瘤特異性生長(zhǎng)因子水平，結(jié)果顯示三種血清指標(biāo)下降顯著，且在遠(yuǎn)期時(shí)也低于甲狀腺激素替代療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，所以該組客觀數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了促甲狀腺激素抑制療法提高甲狀腺癌患者近遠(yuǎn)期生存率可行且有效。因?yàn)榭扇苄园准?xì)胞介素-2受體作為1種活化性T細(xì)胞糖蛋白，通過(guò)與白細(xì)胞介素-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而具有抑制白介素-2生物效應(yīng)的作用(白介素-2是1種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)增殖而具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用)，且甲狀腺癌患者血清中可溶性白細(xì)胞介素-2受體水平是甲狀腺良性疾病中的2倍，所以被臨床視為甲狀腺癌標(biāo)志物，其水平高低能反映甲狀腺癌腫瘤發(fā)展?fàn)顩r[10]。白細(xì)胞分化抗原44變異型6作為CD44變異型，能降低腫瘤細(xì)胞粘附性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，所以該指標(biāo)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；腫瘤特異性生長(zhǎng)因子可通過(guò)生長(zhǎng)的腫瘤組織釋放入血而加速腫瘤組織毛細(xì)血管形成，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖，所以也能在一定程度上反映甲狀腺癌病情、評(píng)價(jià)預(yù)后[11-12]。另外，通過(guò)評(píng)定促甲狀腺激素抑制療法安全性，結(jié)果顯示該方法未能造成患者嚴(yán)重焦慮抑郁狀態(tài)，所以有助于最大限度提高患者生存質(zhì)量、促進(jìn)其身心健康，利用患者日后康復(fù)。

總之，促甲狀腺激素抑制療法能有效降低甲狀腺癌手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高生存率、延長(zhǎng)生存期，且相對(duì)安全，優(yōu)于單純甲狀腺激素替代療法。且加強(qiáng)甲狀腺激素水平監(jiān)測(cè)，有助于及時(shí)調(diào)整用藥劑量，保證用藥安全。