重癥肺結(jié)核合并真菌感染患者的臨床特征及發(fā)病危險因素分析

冀小波 毛敏杰 徐節(jié)坤 潘曉鴻 黃曉慶 潘蕾 邱君克 汪彩紅

肺結(jié)核患者往往因免疫功能低下、肺組織及氣管結(jié)構(gòu)遭到破壞等臨床特征，加重了病情的嚴(yán)重程度及治療難度[1]。重癥肺結(jié)核患者病情遷延難愈，需接受ICU治療，治療中涉及抗生素類和糖皮質(zhì)激素類藥物的使用以及侵襲性操作，有提升患者合并真菌感染的風(fēng)險[2]。肺結(jié)核與肺部真菌感染的癥狀存在相似點(diǎn)，容易發(fā)生誤診，從而影響肺結(jié)核的臨床治療效果及預(yù)后[3]。本研究通過分析重癥肺結(jié)核合并真菌感染患者的臨床特征，并探討發(fā)生真菌感染的危險因素，以期為臨床診斷及治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2010年1月至2020年9月在杭州市紅十字會醫(yī)院結(jié)核ICU住院的重癥肺結(jié)核患者232例，其中合并真菌感染70例（感染組），未合并真菌感染162例（未感染組）。真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維支氣管鏡獲得的支氣管肺泡液或痰液中檢出真菌菌絲、孢子（須排除口腔污染），并符合以下條件：（1）在基礎(chǔ)肺病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)呼吸道感染癥狀加重；（2）影像學(xué)檢查肺部存在滲出性或菌球樣改變；（3）有真菌感染的誘發(fā)因素[4]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均按自制的肺結(jié)核調(diào)查問卷進(jìn)行資料采集與病情評估。問卷主要包括以下內(nèi)容：（1）一般資料：性別、年齡、BMI、急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評分、吸煙史；（2）合并癥：包括糖尿病、呼吸衰竭、肝功能不全、腎功能不全；（3）肺結(jié)核情況：初治性、繼發(fā)性、血行播散性；（4）肺部癥狀：喘憋、咯血；（5）實(shí)驗室檢查：WBC、Hb、CRP、白蛋白；（6）影像學(xué)表現(xiàn)：影像學(xué)表現(xiàn) 3肺野以上、空洞、纖維化；（7）治療方法：廣譜抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療、侵襲性操作（包括氣管切開、纖維支氣管鏡、肺部穿刺活檢、胸腔穿刺等）[5]。收集資料由同一批工作人員進(jìn)行，并采用同樣的引導(dǎo)話語。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺結(jié)核合并真菌感染的真菌類型分析 70例重癥肺結(jié)核合并真菌感染均為單一真菌菌種感染，其中曲霉菌最為常見，共48例（68.57%），其次為白假絲酵母菌14例（20.00%），熱帶假絲酵母菌5例（7.14%），光滑假絲酵母菌3例（4.29%）。

2.2 兩組患者臨床特征比較 感染組有糖尿病，咯血，影像學(xué)表現(xiàn)3肺野以上、空洞、纖維化，廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素治療＞7 d、侵襲性操作者比例均高于未感染組，而白蛋白水平低于未感染組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床特征分析

2.3 重癥肺結(jié)核合并發(fā)生真菌感染的危險因素分析 對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量進(jìn)行賦值，見表2。以影響因素為自變量、真菌感染的發(fā)生與否作為因變量行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)侵襲性操作、廣譜抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療是重癥肺結(jié)核患者合并真菌感染的危險因素（均P＜0.05），而白蛋白水平是保護(hù)因素（P＜0.01），見表 3。

表2 自變量賦值

表3 重癥肺結(jié)核合并真菌感染的多因素分析

2.4 典型病例分析 3個典型病例的影像學(xué)資料見圖1-3。

圖1 例1，女，79歲。因間質(zhì)性肺炎接受長期糖皮質(zhì)激素治療[a：2016年6月入院后肺部CT平掃示右上肺曲菌球，肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（+）；b：9個月后肺部CT平掃示右上肺大片實(shí)變內(nèi)蟲蝕空洞，痰涂片及培養(yǎng)證實(shí)結(jié)核分枝桿菌]

圖2 例2，男，88歲?！奥宰枞苑渭膊　辈∈?，咳嗽、咳痰，氣促加重，長期吸入糖皮質(zhì)激素治療，血WBC及降鈣素原升高（a-b：2018年4月入院后CT示兩肺胸膜下結(jié)節(jié)影，伴空洞，同時可見有小葉中心性結(jié)節(jié)及樹芽征，痰培養(yǎng)煙曲霉；c-d：4個半月后CT示空洞部分吸收，細(xì)支氣管病變明顯，痰結(jié)核基因檢測陽性，利福平敏感）

圖3 例3，男，60歲，“慢性阻塞性肺疾病”病史，長期吸入糖皮質(zhì)激素治療，行“右下肺前基底段切除術(shù)”術(shù)后，病理診斷慢性肉芽腫性炎伴機(jī)化及局灶壞死；術(shù)后持續(xù)高熱，血WBC為9.9×109/L，CRP 170 mg/L，降鈣素原 0.17 μg/L[a-b：術(shù)后第 6 天胸部 CT檢查所見；c-d：術(shù)后第9天胸部CT平掃示多發(fā)肺實(shí)變、胸膜下小結(jié)節(jié)（空洞）、支氣管壁增厚，纖支鏡下氣道黏膜白斑，痰培養(yǎng)、灌洗液宏基因檢測：煙曲霉]

3 討論

真菌是臨床診治過程中常需應(yīng)對的一種條件致病菌，肺結(jié)核患者往往免疫功能較差，尤其呼吸系統(tǒng)的防御能力較低，存活于口腔的條件致病性真菌易經(jīng)過呼吸道侵襲機(jī)體，進(jìn)而引發(fā)真菌感染[6]。ICU病區(qū)的患者往往病情嚴(yán)重而復(fù)雜，病程也更久，進(jìn)一步加重了真菌感染的風(fēng)險。因此對于合并真菌感染的重癥肺結(jié)核患者的臨床特征及危險因素尚需要進(jìn)一步分析。既往研究表明，肺結(jié)核患者可能有10%～15%合并真菌感染[7]，本研究重癥肺結(jié)核患者中真菌感染的發(fā)病率為30.17%（70/232），明顯高于一般住院患者。分析原因在于重癥肺結(jié)核患者具有病情更嚴(yán)重、進(jìn)展更復(fù)雜等臨床特征。

本研究中感染組70例患者均為單一菌種感染，以曲霉菌為最常見（68.57%），其次為白假絲酵母菌（20.00%）。曲霉菌及白假絲酵母菌均為上呼吸道感染的常見條件致病菌，與既往研究所見一致[8]。重癥肺結(jié)核患者發(fā)生真菌感染時，應(yīng)針對真菌類型行相應(yīng)抗菌治療。

本研究提示，侵襲性操作、廣譜抗生素治療是重癥肺結(jié)核患者合并真菌感染的獨(dú)立危險因素。正常機(jī)體中存在的固有菌群可阻礙真菌生長并阻礙真菌與上皮的黏附。侵襲性操作、廣譜抗生素治療可干擾固有菌群的分布，損傷機(jī)體的黏膜屏障，進(jìn)而誘導(dǎo)真菌感染的發(fā)生[9-10]。既往研究同樣提示，肺結(jié)核患者中采用侵襲性操作可能破壞黏膜的屏障保護(hù)作用，為細(xì)菌入侵創(chuàng)造了條件。此外，廣譜抗生素治療可對皮膚及黏膜的屏障功能產(chǎn)生影響，使機(jī)體生理性防御屏障失去效用，促進(jìn)真菌的移動及傳播，為真菌侵襲及感染創(chuàng)造有利條件[11]。

本研究提示，糖皮質(zhì)激素治療是重癥肺結(jié)核合并真菌感染的獨(dú)立危險因素。糖皮質(zhì)激素是臨床常用的一種免疫抑制劑，可減少單核、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的數(shù)量并改變免疫細(xì)胞的分布，通過多種方式干預(yù)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而影響患者對真菌的易感性[12]。此外，糖皮質(zhì)激素可加重肺結(jié)核患者的慢性消耗狀態(tài)，促進(jìn)支氣管黏膜上皮的損傷，使其易因病原微生物菌群混亂而繼發(fā)真菌感染[13]。

本研究還提示，白蛋白水平是重癥肺結(jié)核合并真菌感染的獨(dú)立保護(hù)因素。白蛋白水平是評估患者營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，肺結(jié)核是營養(yǎng)不良相關(guān)的消耗性疾病，且重癥患者持續(xù)處于高代謝狀態(tài)，可引發(fā)患者營養(yǎng)攝入不足、消耗增加，因此重癥肺結(jié)核患者具有較高的營養(yǎng)不良發(fā)病風(fēng)險[14]。營養(yǎng)不良可引發(fā)蛋白質(zhì)合成不足，免疫相關(guān)生理功能受限，免疫器官萎縮，淋巴細(xì)胞的數(shù)量降低，免疫細(xì)胞的殺傷力下降，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞免疫能力的下降[15]。因此，應(yīng)早期檢測患者的白蛋白水平以評估患者的營養(yǎng)狀況，針對性給予合理、充分的營養(yǎng)支持治療以維持組織器官的正常代謝，進(jìn)而預(yù)防真菌感染的發(fā)生并提升抗感染治療的效果[16]。

綜上所述，重癥肺結(jié)核患者往往具有較高的真菌感染發(fā)病率，侵襲性操作、廣譜抗生素治療、糖皮質(zhì)激素治療是重癥肺結(jié)核合并真菌感染的獨(dú)立危險因素，而白蛋白水平是獨(dú)立保護(hù)因素。對于長期接受侵襲性操作、廣譜抗生素或糖皮質(zhì)激素治療以及有低白蛋白血癥的重癥肺結(jié)核患者應(yīng)注意真菌感染的風(fēng)險，一旦發(fā)生肺部真菌感染，做到早期診斷、合理處置及有效控制。