中國急性腦梗死伴心房顫動病人靜脈溶栓有效性和安全性的Meta分析

程 婷，周佩洋，任自敬，張瑞平

隨著靜脈溶栓治療的發(fā)展，越來越多的腦卒中病人得到了積極的治療。在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]中，心房顫動不是溶栓禁忌證。但是急性腦梗死合并心房顫動與靜脈溶栓的關(guān)系尚不清楚。Saposnik等[2]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動與溶栓后死亡、殘疾和出血性并發(fā)癥的高風險相關(guān)。而Frank等[3]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動對溶栓效果沒有明顯的影響，心房顫動與非心房顫動相比，靜脈溶栓均可獲益。Seet等[4]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動病人在重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療后更容易出現(xiàn)不良的中風結(jié)果，中風風險增加主要發(fā)生在慢性心房顫動病人中，而不是首次發(fā)現(xiàn)心房顫動的病人，隨著心房顫動持續(xù)時間的延長，病情會加重?？梢姡P(guān)于心房顫動對溶栓預(yù)后的影響各研究結(jié)果不一致，且這些研究大部分都是針對西方人的研究。然而，心房顫動對溶栓的影響可能會因為種族、地理環(huán)境、生活環(huán)境等不同。本研究系統(tǒng)評價了心房顫動對腦梗死病人溶栓效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 rt-PA靜脈溶栓治療合并心房顫動的急性腦梗死的隊列研究。

1.1.2 研究對象 符合靜脈溶栓適應(yīng)證的急性腦梗死病人。

1.1.3 研究分組 根據(jù)是否合并心房顫動將病人分為心房顫動組和非心房顫動組。暴露組為合并心房顫動的腦梗死病例，對照組為未合并心房顫動的腦梗死病例。

1.1.4 干預(yù)措施 rt-PA在發(fā)病時間窗4.5 h以內(nèi)靜脈溶栓。

1.1.5 結(jié)局指標 有效性指標：①早期神經(jīng)功能改善，定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分較基線改善≥4分或NIHSS評分0～1分[5]；②90 d良好預(yù)后，指90 d時改良Rankin量表(mRS)評分0～1分或0～2分為結(jié)局良好。安全性指標：①顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，即溶栓治療后隨訪頭部 CT或磁共振(MRI)發(fā)現(xiàn)的腦出血；②癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)[6]，定義為經(jīng)CT證實的顱內(nèi)出血，與病人臨床癥狀惡化相關(guān)，NIHSS評分增加≥4分或?qū)е滤劳觯虎?0 d內(nèi)死亡。納入上述1項或多項結(jié)局指標的研究。

1.1.6 排除標準 ①重復(fù)發(fā)表的文獻；②未能提供陽性結(jié)果和陰性結(jié)果例數(shù)，聯(lián)系作者也無法獲得有用數(shù)據(jù)；③無法提取資料的文獻、綜述等。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)，查找關(guān)于心房顫動對中國急性腦梗死病人靜脈溶栓影響的隊列研究，檢索時限均為從建庫至2020年5月，并追溯納入研究的參考文獻。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。中文檢索詞包括“心房顫動、房顫、腦梗死、卒中、血栓溶解療法、溶栓”，英文檢索式為“stroke OR brain ischemia OR brain infarction OR cerebral infarction OR cerebral ischemia” and “tissue plasminogen activator OR thrombolytic therapy OR thrombolysis OR fibrinolytic agents” and “atrial fibrillation”。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質(zhì)量。如遇分歧則交由第3方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份、研究時間等；②研究設(shè)計類型及質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素；③病人基本情況，包括年齡、性別、發(fā)病到溶栓時間、基線NIHSS評分、陽性有效例數(shù)和總例數(shù)等；④結(jié)局指標及其效應(yīng)值。采用評估隊列研究的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評估納入研究的方法學質(zhì)量，評價項目包括研究人群選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測量(3 分) 3 個部分，8個條目，共9分。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性分析，P≥0.1為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，P<0.1為有統(tǒng)計學異質(zhì)性，同時采用I2對異質(zhì)性的大小進行定量分析，分別將I2<25%、25%～50%和>50%視為低、中、高的異質(zhì)性。當無異質(zhì)性或異質(zhì)性較低時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。當異質(zhì)性較大(I2>50%)時，則首先繪制Galbraith星狀圖分析其異質(zhì)性來源，然后采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。敏感性分析用于調(diào)查單個研究對總體風險估計的影響，并通過逐個省略一個研究來進行，若所得研究結(jié)論一致則表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之，則不穩(wěn)定。采用Stata 12.0軟件行Begg′s及 Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻2 546篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入33項研究[7-39]，涉及7 524例病人，其中，心房顫動組2 401例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入的研究對象均來自中國，10項研究校正了相關(guān)混雜因素，其中，9項研究[9-10，15，26，31，33-35，38]對年齡進行了校正，9項研究[9-10，13，15，26，33-35，38]校正了基線NIHSS評分。納入研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 早期神經(jīng)功能改善 5項研究[7，16-17，28-29]報道了早期神經(jīng)功能改善情況，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與早期神經(jīng)功能改善無關(guān)[OR=0.86，95%CI(0.57，1.30)，P=0.47]。詳見圖2。

2.3.2 90 d良好預(yù)后 23項研究報道了90 d良好預(yù)后，其中，3項研究[8，25，37]mRS評分以中位數(shù)表示而被剔除，其余20項研究間異質(zhì)性較大(P=0.002，I2=54%)，采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，伴心房顫動的腦梗死病人溶栓后90 d良好預(yù)后較無心房顫動者差[OR=0.70，95%CI(0.54，0.92)，P=0.009]。其中，11項研究[7，9-13，16，18，23，29，39]以mRS評分0～1分作為分組界值，采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與腦梗死病人溶栓后90 d良好預(yù)后無關(guān)[OR=0.78，95%CI(0.58，1.04)，P=0.10]，進一步行Galbraith星狀圖分析發(fā)現(xiàn)Sung等[11]的研究與其他研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，排除Sung等[11]的研究后，Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與腦梗死病人溶栓后90 d良好預(yù)后有關(guān)[OR=0.69，95%CI(0.53，0.90)，P=0.006]。其余9項研究[14-15，17，19，22，26-27，36，38]以mRS評分 0～2分作為分組界值，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，伴心房顫動的腦梗死病人溶栓后90 d良好預(yù)后差于無心房顫動者[OR=0.62，95%CI(0.39，0.99)，P=0.05]。詳見圖3。

2.3.3 顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化 28項研究[9-10，12-35，38-39]報道了顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心房顫動與溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[OR=3.33，95%CI(2.91，3.80)，P<0.000 01]。進一步行敏感性分析，結(jié)果顯示在移除任何納入的研究后，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化沒有明顯變化。詳見圖4。

圖4 校正前兩組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的Meta分析森林圖

2.3.4 癥狀性顱內(nèi)出血 24項研究[7-13，15-16，19-20，23-31，34，36-37，39]報道了癥狀性顱內(nèi)出血，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血有關(guān)[OR=2.61，95%CI(1.95，3.48)，P<0.000 01]。詳見圖5。由于6項研究[8，23-25，34，37]未對癥狀性顱內(nèi)出血進行定義，排除此6項研究后的敏感性分析顯示，心房顫動和溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血仍有關(guān)[OR=2.70，95%CI(1.93，3.77)，P<0.001]。

圖5 校正前兩組癥狀性顱內(nèi)出血的Meta分析森林圖

2.3.5 90 d內(nèi)死亡 20項研究[7-16，19，21-26，29，37，39]報道了90 d內(nèi)死亡，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與溶栓后90 d內(nèi)死亡有關(guān)[OR=2.04，95%CI(1.53，2.72)，P<0.000 01]。進一步行敏感性分析顯示，在移除任何納入的研究后，90 d內(nèi)死亡沒有明顯變化。詳見圖6。

圖6 校正前兩組90 d內(nèi)死亡的Meta分析森林圖

2.3.6 調(diào)整混雜因素后的分析 ①90 d良好預(yù)后：5項研究[9，13，15，26，38]對90 d良好預(yù)后進行了校正混雜因素，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與溶栓后90 d良好預(yù)后無關(guān)[OR=0.97，95%CI(0.93，1.02)，P=0.23]。詳見圖7。②顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化：7項研究[9-10，26，31，33-35]對顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化進行了校正混雜因素，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.62，I2 =0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化有關(guān)[OR=2.63，95%CI(2.16，3.21)，P<0.000 01]。詳見圖8。③90 d內(nèi)死亡：4項研究[9-10，15，26]對90 d內(nèi)死亡進行了校正混雜因素，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，心房顫動與溶栓后90 d內(nèi)死亡無關(guān)[OR=1.65，95%CI(0.92，2.98)，P=0.09]。詳見圖9。

圖7 校正后兩組90 d良好預(yù)后的Meta分析森林圖

圖8 校正后兩組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的Meta分析森林圖

圖9 校正后兩組90 d內(nèi)死亡的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評價 對以上結(jié)局所納入的研究進行了Begg′s漏斗圖分析，漏斗圖均未見明顯不對稱。進一步行Begg′s及Egger′s統(tǒng)計檢驗分析，結(jié)果分別為：早期神經(jīng)功能改善為0.221、0.293，90 d良好預(yù)后為0.871、0.923，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化為0.828、0.498，癥狀性顱內(nèi)出血為0.472、0.533，90 d內(nèi)死亡為0.456、0.709。上述檢驗結(jié)果P均>0.05，說明本Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討 論

本研究結(jié)果表明，即使在最初的未經(jīng)調(diào)整的分析中，心房顫動病人90 d良好預(yù)后和死亡率增加，但在對潛在混雜因素進行調(diào)整后，這種關(guān)聯(lián)并不持續(xù)。在未經(jīng)校正的分析中，與無心房顫動病人相比，心房顫動會降低急性腦梗死病人溶栓后90 d良好預(yù)后率，但不影響早期神經(jīng)功能改善。心房顫動會增加溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風險、癥狀性顱內(nèi)出血風險和溶栓后死亡風險。在調(diào)整相關(guān)混雜因素后的分析中，心房顫動仍會增加溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風險，但與90 d良好預(yù)后和90 d內(nèi)死亡率無關(guān)。因此，在考慮潛在混雜因素的調(diào)整中，有心房顫動病史和無心房顫動病史的病人似乎具有可比的安全性和療效結(jié)果。

心房顫動對腦梗死后靜脈溶栓療效的影響尚不明確，可能包括以下幾個方面：①混雜因素的影響。心房顫動病人通常年齡更大，入院時腦卒中更嚴重，年齡和腦卒中嚴重程度是預(yù)后的兩個主要預(yù)測因素，心房顫動不是一個獨立的預(yù)測死亡或不良結(jié)局的指標[40]。在調(diào)整基線NIHSS評分和年齡后，心房顫動對90 d的mRS評分無影響[3]。②心房顫動類型的影響。與陣發(fā)性心房顫動病人相比，永久性心房顫動病人腦卒中復(fù)發(fā)的風險和死亡率更高[41]。有慢性心房顫動的病人比沒有心房顫動的病人有更壞的腦卒中結(jié)果，而且心房顫動持續(xù)時間較長的病人發(fā)生更壞結(jié)果的風險更大，風險增加主要發(fā)生在慢性心房顫動病人中，而不是首次發(fā)現(xiàn)心房顫動的病人，心房顫動的長期性可能會影響血凝塊特征及其對rt-PA治療的抵抗力[4]。③腦卒中嚴重程度的影響。Sung等[11]發(fā)現(xiàn)腦卒中嚴重程度改變了心房顫動對靜脈溶栓治療結(jié)果的影響，在重度腦卒中(NIHSS評分>10分)病人中，心房顫動病人經(jīng)靜脈內(nèi)rt-PA治療后90 d功能狀態(tài)優(yōu)于非心房顫動病人，而在輕度腦卒中病人中，心房顫動病人和非心房顫動病人的預(yù)后差異無統(tǒng)計學意義。重度腦卒中心房顫動病人的較好結(jié)果可能是由于對心源性腦卒中的溶栓更傾向于再通。而鐘思敏等[37]認為伴發(fā)心房顫動的急性腦梗死癥狀輕的病人(NIHSS評分≤10分)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療有效，癥狀重的病人(NIHSS評分>10分)溶栓獲益不明顯。④溶栓時機的影響：減少rt-PA治療后繼發(fā)性出血的方法是早期溶栓。研究表明急性缺血性腦卒中合并心房顫動病人發(fā)病3.0 h內(nèi)行靜脈溶栓治療并未增加出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生風險，而發(fā)病3.0～4.5 h行靜脈溶栓治療則出血轉(zhuǎn)化風險增加[19，25]。⑤心房顫動血栓危險度的影響。心房顫動病人CHA2DS2-VASc評分往往高于非心房顫動病人。在低風險組中，心房顫動病人和非心房顫動病人的預(yù)后差異無統(tǒng)計學意義，相比之下，高風險組病人預(yù)后較差，這可能與較高的全身炎癥狀態(tài)、較差的內(nèi)皮功能、較高的心內(nèi)血栓形成發(fā)生率和較高的近端動脈閉塞發(fā)生率有關(guān)[39]。⑥再通率的影響。早期和完全再通是腦卒中溶栓后3個月良好預(yù)后的有效指標。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)心房顫動組的再通率高于非心房顫動組，婁一萍等[15]發(fā)現(xiàn)心房顫動會增加嚴重低灌注區(qū)的再灌注而改善病人臨床結(jié)局。

心房顫動增加溶栓后腦出血的風險機制可能為：①心房顫動引起的心源性腦梗死起病急驟，在短時間內(nèi)大腦無法建立充足的側(cè)支代償，并且腦組織缺乏缺血預(yù)適應(yīng)過程，因此，缺血腦組織壞死迅速完全，一部分病人會有自發(fā)的再通復(fù)流，血液會從壞死的腦組織中流出，形成腦出血[16]。②與非心房顫動病人相比，心房顫動病人更有可能有較大的陳舊血栓，陳舊血栓和大血栓可能比新血栓和小血栓更能抵抗血栓溶解，增加出血風險[42]。③心房顫動病人發(fā)生急性缺血性腦卒中時，腦循環(huán)內(nèi)存在血流動力學紊亂，低灌注區(qū)更大，導致更大的梗死體積和更嚴重的出血轉(zhuǎn)化[2]。

本研究納入的研究對象都是中國人，在一定程度上減少了混雜偏倚；其次，本研究分析了調(diào)整混雜因素后心房顫動對腦卒中溶栓結(jié)局的影響，減少了混雜因素對結(jié)局的影響；并且應(yīng)用漏斗圖檢測了發(fā)表偏倚，這在一定程度上增加了結(jié)果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：①納入的研究均為觀察性研究，且大部分為單中心、回顧性研究，可能影響Meta分析的質(zhì)量。②納入的研究對腦出血和死亡的評估時間點不完全一致，各研究間存在一定的異質(zhì)性。③未研究心房顫動類型與腦卒中溶栓的關(guān)系，不同心房顫動類型可能溶栓效果不同。④校正混雜因素的文獻較少，可能對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

4 小 結(jié)

本研究結(jié)果顯示，在未校正混雜因素前，與非心房顫動病人相比，心房顫動病人在接受rt-PA靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、癥狀性顱內(nèi)出血和死亡的風險增高，90 d良好預(yù)后的比例降低。在校正混雜因素后，心房顫動與90 d良好預(yù)后和90 d內(nèi)死亡無關(guān)。因此，在考慮潛在混雜因素的調(diào)整中，有心房顫動病史和無心房顫動病史的病人似乎具有可比性的安全性和療效結(jié)果。在最新可獲得的觀察數(shù)據(jù)表明，心房顫動病史似乎與不良預(yù)后的高風險無關(guān)。但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量、前瞻性研究加以驗證。