系統(tǒng)評價尼可地爾治療微血管性心絞痛的臨床效果及其對內(nèi)皮功能的影響

馮浩欣，惠澤民，謝蓓莉，趙福海

心絞痛作為心血管疾病的最常見臨床表現(xiàn)，往往反映了心肌缺血，該癥狀大部分是由冠狀動脈供血不足所致(如冠狀動脈粥樣硬化、血栓栓塞、冠狀動脈痙攣)。但是，將近有50%被診斷為穩(wěn)定型心絞痛的病人冠狀動脈造影結(jié)果顯示正常或為冠狀動脈非梗阻性病變[1]，臨床多表現(xiàn)為勞累型心絞痛，靜息心電圖存在心肌缺血的表現(xiàn)或平板運動試驗陽性，并且心肌損傷標志物未見升高[2]。該臨床表現(xiàn)最早由Kemp發(fā)現(xiàn)，而后，Cannon發(fā)現(xiàn)該疾病是由冠狀動脈微血管功能異常引起的，并非源于心外膜下冠狀動脈阻塞，因此，將其命名為微血管性心絞痛(microvascular angina，MVA)[3]。有研究者對冠狀動脈造影正常的穩(wěn)定型心絞痛病人進行隨訪發(fā)現(xiàn)，其主要心血管事件發(fā)生率和全因死亡率較正常人群明顯增高[4]。微血管性心絞痛的發(fā)病機制與內(nèi)皮功能收縮和舒張功能障礙關(guān)系密切[5]。傳統(tǒng)抗心絞痛藥物(如硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道抑制劑等)對此類心絞痛病人大多數(shù)治療效果不理想，而尼可地爾作為ATP敏感性鉀離子通道開放劑，已有多項研究證實其治療微血管性心絞痛病人的有效性及安全性，但各項研究質(zhì)量差異較大，影響了研究人員對其療效和不良反應(yīng)的客觀評價。因此，本研究就尼可地爾對微血管性心絞痛癥狀緩解的總有效率、平板運動試驗的改善、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等內(nèi)皮功能指標的變化進行系統(tǒng)評價，以期為其應(yīng)用于微血管性心絞痛提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機/半隨機對照試驗；②研究對象入院診斷為微血管性心絞痛；③療程≥1個月；④對照組與觀察組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 排除標準 ①回顧性研究、病例對照研究或動物實驗研究；②綜述、個案報道及會議論文；③研究結(jié)局指標數(shù)據(jù)不全；④動物實驗或碩士、博士學(xué)位論文；⑤不同數(shù)據(jù)庫中重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 干預(yù)措施 對照組使用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及硝酸酯類藥物等常規(guī)抗心絞痛藥物治療；觀察組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾片5～10 mg，每日3次，口服。

1.3 結(jié)局指標 ①總有效率：總有效率為有效率或好轉(zhuǎn)率與有效率之和，其中包括臨床總有效率(根據(jù)胸痛癥狀及靜息心電圖的改善程度綜合判定)、癥狀總有效率(根據(jù)胸痛發(fā)作次數(shù)的減少程度判定)、心電圖總有效率(以靜息心電圖的ST-T段的變化程度判定)；②胸痛發(fā)作次數(shù)；③每次發(fā)作時胸痛平均持續(xù)時間；④平板運動試驗：平板運動總時間(s)、ST段壓低最大幅度(mV)；⑤NO；⑥ET-1；⑦hs-CRP；⑧不良反應(yīng)。納入研究含有以上至少3項指標即可。

1.4 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library、EMbase，檢索時限為建庫至2019年10月。中文檢索詞：(“尼可地爾” OR “尼可地爾片”)AND(“微血管性心絞痛” OR “心臟X綜合征” OR “X綜合征”)，英文檢索詞：(“microvascular angina” OR “cardiac X syndrome” OR “MVA” OR “CXS”) AND (“Nicorandil” OR “2 Nicotinamide ethyl nitrate”)。

1.5 文獻篩選與資料提取 由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的研究人員分別對所檢索到的文獻進行篩選，篩選流程嚴格按照研究目的及納入、排除標準，如遇分歧，可由第3名研究人員進行再次篩選，3名研究人員協(xié)商達成一致后方可納入本研究，否則應(yīng)予剔除。提取資料主要包括：①納入文獻基本特征，如納入研究的樣本量、研究對象性別、年齡等；②研究方法及隨訪時限，如是否采用隨機分組及具體方法，是否存在失訪、脫落，觀察時間；③干預(yù)方法及結(jié)局指標(結(jié)局指標若單位不同，能夠進行同等換算的可納入研究)。

1.6 文獻質(zhì)量評價 使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[6]中隨機對照試驗質(zhì)量評價標準進行文獻質(zhì)量評價，主要包括：①是否描述了隨機分配的方法；②分配方案是否有效隱藏；③是否對受試者或試驗人員實施盲法；④每個結(jié)局指標的數(shù)據(jù)完整性(包括失訪及退出的數(shù)據(jù))；⑤有無選擇性的報告結(jié)果；⑥是否存在其他可能引起高度偏倚風險的因素；對于滿足所有條件者，質(zhì)量評價為A級，否則為C級；對于滿足其中1項或幾項條件者，質(zhì)量評價為B級。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane Library提供的RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量資料以比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計量；連續(xù)性變量資料以均方差(MD)作為統(tǒng)計量，對于同一觀察指標而度量衡不一致的連續(xù)性變量資料以標準化均方差(SMD)作為統(tǒng)計量，上述資料均采用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，同時結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小，若P≥0.05且I2<50%，則各研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P<0.05且I2≥50%，則各研究間的異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，逐一去除單項研究進行敏感性分析，以分析其結(jié)果穩(wěn)定性，尋找異質(zhì)性來源。使用Stata 13.1軟件中的Egger′s檢驗進行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻345篇，其中，英文數(shù)據(jù)庫155篇，中文數(shù)據(jù)庫190篇；通過閱讀文獻題目，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻129篇，以及與研究目的不相關(guān)的文獻63篇，進行全文評價的文獻153篇，進一步嚴格按照納入與排除標準篩選文獻，最終納入17篇文獻[7-23]，包括中文文獻16篇，英文文獻1篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究一般資料及文獻質(zhì)量評價 納入17篇文獻，涉及1 588例病人，其中，對照組791例，觀察組797例，兩組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。10篇文獻對隨機分組的方法進行了說明，1篇采用住院號奇偶數(shù)隨機分組，1篇采用抽簽法隨機分組，1篇采用就診編號隨機分組，其余7篇均采用隨機數(shù)字表法分組；11篇文獻質(zhì)量等級為B級，為中等質(zhì)量研究；有3篇文獻描述了失訪及脫落病例，侯云[7]的研究中尼可地爾組2例因頭痛停藥，地爾硫卓組3例因低血壓而拒絕繼續(xù)使用藥物；劉濤等[14]研究中尼可地爾組3例因不良反應(yīng)、2例因經(jīng)濟原因停用尼可地爾，對照組未提及；賀學(xué)魁等[17]研究僅提及尼可地爾組6例、對照組12例失訪，具體原因未進行說明。納入研究一般資料及質(zhì)量評價詳見表1。

表1 納入文獻一般資料及質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率、胸痛改善有效率及心電圖改善有效率 7篇文獻[10，13，16，18-19，22-23]報道了臨床總有效率，7篇文獻[8-9，11-12，14，20-21]報道了胸痛改善有效率，4篇文獻[8-9，11-12]報道了心電圖改善有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性均較小(I2=0%，P=0.54；I2=0%，P=0.99；I2=0%，P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組臨床療效[OR=5.66，95%CI(3.68，9.48)，P<0.05]、胸痛[OR=5.03，95%CI(2.88，8.77)，P<0.05]及心電圖[OR=3.71，95%CI(2.12，6.49)，P<0.05]改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 胸痛發(fā)作頻率及每次胸痛持續(xù)時間 6篇文獻[10，13，15，17，19，23]報告了胸痛發(fā)作頻率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大(I2=93%，P<0.000 1)，逐一去除單項研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果的異質(zhì)性主要源于徐銀禎[19]研究，分析原因可能與性別比例有關(guān)，去除該項研究后采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組比較，觀察組胸痛發(fā)作頻率明顯減少[SMD=-0.62，95%CI(-0.81，-0.43)，P<0.000 01]。詳見圖2。4篇文獻[10，13，15，23]報道了每次胸痛持續(xù)時間，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性較大(I2=84%，P=0.000 3)，敏感性分析顯示研究結(jié)果穩(wěn)定，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組每次胸痛持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.75，95%CI(-1.59，0.09)，P=0.08]。詳見圖3。

圖2 胸痛發(fā)作頻率比較的森林圖

圖3 每次胸痛持續(xù)時間比較的森林圖

2.3.3 平板運動試驗 7篇文獻[7，10，13-15，20-21]報道了平板運動試驗總運動時間，其中，5篇文獻[10，13-15，20]報道了平板運動試驗中心電圖ST段壓低的最大幅度，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性均較大(I2=59%，P=0.02；I2=73%，P=0.005)，但敏感性分析提示研究結(jié)果穩(wěn)定。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組可明顯延長總運動時間[MD=60.28，95%CI(29.33，91.23)，P=0.000 1]、降低ST段壓低最大幅度[MD=-0.21，95%CI(-0.32，-0.10)，P=0.000 2]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖4、圖5。

圖4 總運動時間比較的森林圖

圖5 ST段壓低最大幅度比較的森林圖

2.3.4 內(nèi)皮功能 10篇文獻[7-9，11-12，16-18，22-23]報道了內(nèi)皮功能的變化，其中，9篇文獻[7-9，11-12，16，18，22-23]報道了NO，7篇文獻[8-9，11，17-18，22-23]報道了ET-1，8篇文獻[8-9，11-12，16-18，23]報道了hs-CRP，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：NO和ET-1的改善程度各研究間異質(zhì)性較大(I2=99%，P<0.000 01；I2=97%，P<0.000 01)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；hs-CRP各研究間異質(zhì)性小(I2=0%，P=0.44)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果提示：與對照組比較，觀察組NO明顯升高[MD=24.60，95%CI(18.60，30.60)，P<0.000 01]、ET-1[SMD=-1.81，95%CI(-2.88，-0.73)，P=0.001]與hs-CRP[MD=-2.79，95%CI(-3.08，-2.50)，P<0.000 01]水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖6～圖8。

圖6 NO改善程度比較的森林圖

圖7 ET-1改善程度比較的森林圖

圖8 hs-CRP改善程度比較的森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 8篇文獻[8-9，12，14，19-22]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.70，95%CI(0.40，1.22)，P=0.21]。

2.3.6 發(fā)表偏倚 使用Stata 13.1軟件中的Egger′s檢驗對研究進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果顯示，觀察組與對照組在NO改善程度上具有明顯的發(fā)表偏倚(P<0.05)，對其進行敏感性分析，結(jié)果提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，提示可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表，其余Meta分析結(jié)果均無發(fā)表偏倚。

3 討 論

微血管性心絞痛作為心絞痛的一種類型，在不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛病人中高達33.3%，胸痛的發(fā)作往往提示心肌缺血的持續(xù)狀態(tài)。既往研究認為此類型心絞痛預(yù)后良好，但有研究顯示，微血管性心絞痛病人的死亡率相比于沒有心肌缺血癥狀的病人高1.5倍[4，24-25]；此外，超過40%的病人因胸痛再次入院，30%的病人接受重復(fù)冠狀動脈造影，與健康人相比，這些病人的生活質(zhì)量也更差。

傳統(tǒng)抗心絞痛藥物治療微血管性心絞痛的作用有限，許多病人在治療后仍然繼續(xù)承受胸痛發(fā)作帶來的痛苦，研究人員針對心絞痛病人提出了個體化治療方案，即依據(jù)引起心絞痛的不同原因及病人的耐受程度，選擇不同的抗心絞痛藥物治療[26]。尼可地爾是一種ATP敏感性鉀離子通道開放劑，化學(xué)成分為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，因其含有硝酸酯類結(jié)構(gòu)，可以激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使得細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷升高和細胞內(nèi)鈣離子降低，松弛血管平滑??；另外，尼可地爾可以促進鉀離子從細胞內(nèi)流出，導(dǎo)致細胞膜靜息電位負值增大，動作電位時程縮短，鈣離子內(nèi)流減少，細胞內(nèi)鈣水平下降，從而松弛血管平滑肌，擴張血管。雖然尼可地爾在緩解心絞痛癥狀的治療藥物中被列為二線藥物(Ⅱa，B)，但其能夠穩(wěn)定冠狀動脈斑塊，對β受體阻滯劑、硝酸酯類等藥物療效不佳的病人仍然有效，對于缺血心肌具有長效保護作用；并且相較于其他藥物治療心絞痛，心絞痛病人對尼可地爾具有更好的耐受性，尤其是對血壓及心率的影響，使得尼可地爾特別有利于心絞痛的長期治療，因此，其在治療微血管性心絞痛病人中越來越被重視[27-31]。有日本學(xué)者對尼可地爾的臨床療效統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對所有類型的心絞痛均有良好的療效，其中包括勞力性心絞痛、靜息心絞痛、心肌梗死后心絞痛、變異型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛，其總有效率達71%[32]。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，尼可地爾在緩解胸痛發(fā)作頻率方面與β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物具有同樣的效果[33]。有研究使用尼可地爾治療冠心病病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以增加冠狀動脈血流和對缺血心肌的供氧，降低心肌耗氧量，而這種效應(yīng)并不伴隨著血壓降低而減弱[34]。炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙是微血管性心絞痛病理改變中最常見的兩種類型，其共同影響血管收縮功能和舒張功能，導(dǎo)致冠狀動脈微血管灌注不足，繼發(fā)心肌缺血缺氧。相關(guān)數(shù)據(jù)提示，在無阻塞性冠狀動脈疾病中，微血管內(nèi)皮功能障礙病人占66.7%，其也被認為是急性心血管事件的獨立預(yù)測因子[4，35]。而在內(nèi)皮依賴性微血管性心絞痛病人的應(yīng)激試驗中，尼可地爾被證明可以延長病人運動時間和減少心肌缺血時間[36]。盡管在治療初始階段，最常見的不良反應(yīng)為頭痛，但其能夠通過調(diào)整用藥劑量來避免；其他副作用包括口腔潰瘍、肛門、陰莖等部位的潰瘍等，停藥后上述癥狀均會消失[37]。本次系統(tǒng)評價結(jié)果提示，觀察組相較于對照組，可明顯提高臨床療效，緩解胸痛癥狀，減少胸痛發(fā)作次數(shù)，亦可明顯延長微血管性心絞痛病人的總運動時間，降低運動試驗中心電圖ST段壓低的最大幅度，改善血管內(nèi)皮功能(增加NO水平、降低ET-1與hs-CRP水平)，并且未見不良反應(yīng)增加及心絞痛持續(xù)時間延長。

本研究不足之處：①依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中關(guān)于隨機對照試驗的要求，納入的文獻均未說明是否采用盲法，大部分研究未提及失訪、脫落的人數(shù)以及數(shù)據(jù)的完整性；②部分研究存在隨機對照研究方法的欠缺，隨機方法不明確，各項研究對于發(fā)表的數(shù)據(jù)是否存在意向性分析尚不可知；③納入研究的數(shù)量較少，樣本量有限，以及可能存在某些陰性結(jié)果未能發(fā)表而影響了本次系統(tǒng)評價；④大部分研究的觀察時間為3個月，長期使用是否依舊有效、不良方應(yīng)是否增加有待進一步探討。

4 小 結(jié)

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，在現(xiàn)有證據(jù)下，在常規(guī)抗心絞痛藥物治療微血管性心絞痛的基礎(chǔ)上，加用尼可地爾能夠明顯緩解病人的臨床癥狀，提高活動耐力，改善血管內(nèi)皮功能，并且未增加不良事件的發(fā)生率，總體效果優(yōu)于常規(guī)治療組。但是，受研究方法及樣本量等因素的影響，上述研究結(jié)果需要更多的研究給予驗證。