放化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌32例

陳遠(yuǎn)航，何朗，嚴(yán)沁，李芷茹，張恒麗

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首，嚴(yán)重影響女性生命健康，近年來卵巢癌的發(fā)病年齡呈年輕化發(fā)展趨勢。手術(shù)治療是卵巢癌的主要治療方法，但由于卵巢癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已發(fā)展為晚期，病灶明顯轉(zhuǎn)移，腫瘤灶難以切除，手術(shù)治療效果不理想。對于無法進(jìn)行手術(shù)治療或狀態(tài)較差的晚期病人，臨床上需要給出新的治療策略。放化療在一定程度上可提高腫瘤反應(yīng)、改善腫瘤局部控制，但多數(shù)研究表明放化療對晚期卵巢癌病人的作用有限、新輔助化療又會增加腫瘤耐藥風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明，一些惡性腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）呈高表達(dá)，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為抗血管生成的靶向藥物在旨在治療晚期卵巢癌的應(yīng)用中引起人們的廣泛關(guān)注，本研究采用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌病人，并研究其對晚期卵巢癌病人生存時(shí)間、毒副反應(yīng)及細(xì)胞免疫功能的影響以期為晚期卵巢癌病人的臨床治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2012年1月至2014年1月成都市第五人民醫(yī)院收治的64例治療后5年內(nèi)未失訪的晚期卵巢癌病人進(jìn)行回顧性研究，按照治療方案的不同分為對照組和觀察組，對照組32例，年齡范圍34～75歲，年齡（51.73±5.36）歲。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）ⅢC期24例（75.00%），Ⅳ期8例（25.00%）。病理類型：漿液性癌28例（87.50%），黏液性癌2例（6.25%）、內(nèi)膜樣癌1例（3.13%）、透明細(xì)胞癌1例（3.13%）。組織學(xué)分級：低分化29例（90.63%），中分化2例（6.25%），高分化1例（3.13%）；觀察組32例，年齡范圍33～76歲，年齡（52.38±5.62）歲。按FIGO分 級 標(biāo) 準(zhǔn)：ⅢC期23例（71.88%），Ⅳ期9例（28.13%）。病理類型：漿液性癌29例（90.63%），黏液性癌1例（3.13%）、內(nèi)膜樣癌0例（0.00%）、透明細(xì)胞癌2例（6.25%）。組織學(xué)分級：低分化28例（87.50%），中分化2例（6.25%），高分化2例（6.25%）。兩組病人在年齡、FIGO分期、病理類型、組織學(xué)分期一般資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢實(shí)驗(yàn)或腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性卵巢癌腫瘤；②影像學(xué)及婦科專項(xiàng)檢查提示肝、肺、脾、腎實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移、彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移或病人一般狀態(tài)差，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)無法取得滿意效果者；③無其他惡性腫瘤史，無血液系統(tǒng)疾病，無手術(shù)禁忌證；④此前未接受過放化療治療或其他減瘤手術(shù)；⑤經(jīng)腫瘤標(biāo)志物CA及影像學(xué)檢查腫瘤細(xì)胞為卵巢癌ⅢC～Ⅳ期；⑥病人知情同意，并簽署知情同意書；⑦本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他基礎(chǔ)性疾病影響手術(shù)或化療者；②心、肝、腎功能障礙者；③有藥物過敏史者；④預(yù)計(jì)生存期小于半年者。

1.3 治療方法

給予對照組病人放化療治療。全腹放療：采用6MV-X線全腹盆腔外照射，照射野在橫膈與骨盆之間。照射方法：直腸、膀胱區(qū)用鉛遮擋。DT為40 Gy/4 W，劑量達(dá)到40 Gy后縮野至腫瘤周圍2～3 cm，DT增加10～20 Gy/1～2 W。放療期間，定期復(fù)查血常規(guī)，1～2次/周，對癥治療惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。紫杉醇＋卡鉑（TC）方案化療：化療第一天紫杉醇（北京協(xié)和藥廠，批號H10980069，批次080101，規(guī)格5 mL∶30 mg）175 mg/m加入500 mL 0.9%的生理鹽水中靜脈滴注，滴注時(shí)間為3 h，第1天靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，批號H20020181，批次100322-201102，規(guī)格10 mL∶50 mg），劑量為AUC=5。1個(gè)療程為3周，兩個(gè)療程之間隔3周，持續(xù)治療6個(gè)療程，共36周。觀察組則在對照組放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物Bevacizumab［德國Roche Pharma（Switzerland）Ltd，許可證號S20120068，批次H0165B01，規(guī)格16 mL∶400 mg］治療，每次化療期間給予靜脈滴注Bevacizumab治療，劑量為5 mg/kg，持續(xù)時(shí)間為30～90 min。1次/周，連續(xù)治療6周為一個(gè)療程，一個(gè)療程結(jié)束后改為2次/周，一共治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價(jià)

①療效評價(jià)：完全緩解（CR），靶病灶完全消失，無轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，且CA125≤35 U/mL；部分緩解（PR），靶病灶減小＞30%，CA125值下降至最初高值的50%以下；穩(wěn)定（SD），靶病灶減小≤30%，CA125值未見明顯增高；進(jìn)展（PD），靶病灶增加，有新病灶出現(xiàn)，CA125值升高至正常水平2倍以上?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②總生存期（OS）為治療結(jié)束至病人死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。③觀察組病人治療過程中的毒副反應(yīng)，根據(jù)2003年美國癌癥委員會末端評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)；④在治療前、治療后36周檢查病人細(xì)胞免疫功能變化情況：分別采集兩組病人的外周血，檢測病人T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及自然殺傷（NK）細(xì)胞變化情況。

1.5 隨訪情況

兩組病人均隨訪至病人出現(xiàn)死亡或隨訪結(jié)束。第一年每3個(gè)月隨訪1次，從第二年開始每半年隨訪一次，隨訪方式采用電話隨訪或來院復(fù)查的形式進(jìn)行。隨訪時(shí)間5年，治療結(jié)束后開始隨訪，隨訪結(jié)束時(shí)間為2019年1月。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療結(jié)束后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的臨床療效比較/例（%）

2.2 細(xì)胞免疫功能變化

治療前，兩組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），與治療前相比，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；對照組病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平無明顯變化（

P

＞0.05），與治療后對照組相比，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的細(xì)胞免疫功能變化/±s

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組病人不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），未發(fā)現(xiàn)靶向藥物相關(guān)的皮膚黏膜出血及與腫瘤相關(guān)的出血、胃腸道穿孔、充血性心力衰竭等不良反應(yīng)，且所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后減輕，不影響治療。見表3。

表3 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的毒副反應(yīng)比較/例（%）

2.4 生存時(shí)間比較

觀察組病人的5年生存率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），觀察組病人的1年、3年生存率及平均生存時(shí)間均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。見表4。

表4 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的生存時(shí)間比較

3 討論

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)病率僅次于子宮癌及子宮頸癌，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。大多數(shù)晚期卵巢癌病人出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移，胸部、腹腔積水，手術(shù)治療難以徹底清除癌細(xì)胞，晚期腫瘤病人只能通過非手術(shù)治療緩解病人臨床癥狀、改善病人生活質(zhì)量并延長其生存時(shí)間，而化療和放療是常用的非手術(shù)治療手段。臨床上治療晚期卵巢癌的常見化療方案是以紫杉醇與卡鉑為基礎(chǔ)的TC方案，卡鉑作為第二代鉑類復(fù)合物，毒副作用低于順鉑；而紫杉醇作為一種紫杉樹皮提取物，可與小管特異性結(jié)合，促使微管聚合，阻止微管網(wǎng)的重建，二者具有協(xié)同作用，6MV-X全腹盆腔外放療可在盡可能保護(hù)正常組織的條件下，減輕臨床病灶及亞臨床病灶。但研究表明放化療治療晚期卵巢癌遠(yuǎn)期療效不理想，5年生存率較低，因此，本研究嘗試采用放化療聯(lián)合靶向治療晚期卵巢癌病人，并取得一定療效。

血管生成需要脈管系統(tǒng)及包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的參與。VEGF通過與其受體VEGFR結(jié)合，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成新血管。VEGF在惡性腫瘤中呈高表達(dá)，在正常卵巢組織上幾乎不表達(dá)。Bevacizumab是一種單克隆抗體，對VEGFR具有抑制作用，可用于轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，其作用機(jī)制是通過與VEGF結(jié)合，抑制VEGF的生物活性，阻止VEGF與VEGFR結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗癌作用。本研究結(jié)果顯示觀察組病人的總有效率顯著高于對照組，提示使用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨(dú)使用放化療臨床療效更好。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組病人3年、5年生存率及生存時(shí)間均顯著高于對照組（

P

＜0.05），兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），提示放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨(dú)使用放化療，可有效延長病人生存時(shí)間，同時(shí)，不會增加毒副反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞由不同亞群組成，是人體重要的免疫細(xì)胞，機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)主要以細(xì)胞免疫為主。人體外周血淋巴細(xì)胞中的CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞是細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，其中CD3+、CD4+、CD8+是特異性免疫細(xì)胞；NK細(xì)胞是非特異性免疫細(xì)胞。CD3+細(xì)胞是CD4+、CD8+細(xì)胞總和，反映機(jī)體總免疫功能，CD4+細(xì)胞具有輔助機(jī)體體液免疫及細(xì)胞免疫功能，CD8+對T細(xì)胞增殖及抗體合成與分泌具有抑制作用；NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，是抗腫瘤細(xì)胞的重要屏障，NK細(xì)胞減少，機(jī)體免疫功能降低，國內(nèi)一項(xiàng)研究也表明，NK細(xì)胞與腫瘤進(jìn)展關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，晚期卵巢癌病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平較低，說明癌癥的發(fā)生導(dǎo)致病人免疫功能降低，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平升高，對照組病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平無明顯變化，提示使用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌可通過提高病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK免疫細(xì)胞水平，促進(jìn)病人免疫功能恢復(fù)，從而達(dá)到提高抗腫瘤藥物的臨床效果，原因可能在于放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療利于病人各項(xiàng)身體機(jī)能的恢復(fù)，從而使腫瘤病人的免疫抑制作用得到緩解。使用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨(dú)使用放化療更能有效恢復(fù)病人免疫功能，提高病人抗腫瘤效果。

綜上，使用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療與單獨(dú)使用放化療治療晚期卵巢癌均能取得一定臨床效果，延長病人生存時(shí)間，但使用放化療聯(lián)合Bevacizumab靶向治療較獨(dú)使用放化療，可延長病人生存時(shí)間，促進(jìn)病人細(xì)胞免疫功能恢復(fù)。