Toll樣受體4與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼關(guān)系的研究進(jìn)展

李麗，吳志鴻

原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）是青光眼中最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，其病因不明，可能與遺傳有關(guān)。眼壓（intraocular pressure，IOP）升高和視神經(jīng)缺血是POAG的主要危險(xiǎn)因素，此外，年齡、種族、糖尿病及高血壓病史等也是導(dǎo)致POAG發(fā)病的危險(xiǎn)因素。POAG的組織學(xué)表現(xiàn)為小梁網(wǎng)膠原纖維和彈性纖維變性，小梁網(wǎng)及schlemm管內(nèi)壁下細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積等病理改變，這些病理改變引起房水外流受阻，眼壓升高，但不會(huì)導(dǎo)致房角關(guān)閉，因而稱其為開(kāi)角型青光眼。POAG發(fā)病隱匿，早期僅表現(xiàn)為眼壓不穩(wěn)定，到晚期才出現(xiàn)視神經(jīng)損害和視野缺損等視功能?chē)?yán)重?fù)p害，是眼科難治性疾病之一。一些證據(jù)表明先天免疫成分參與了原發(fā)性開(kāi)角型青光眼的致病機(jī)制，與TLR4激活后刺激機(jī)體產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，兩者之間關(guān)系的研究值得更深入的總結(jié)與探討。

1 TLR4的結(jié)構(gòu)和作用

2011年Hoffmann和Beutler發(fā)現(xiàn)了天然免疫系統(tǒng) 中 的Toll樣 受 體（Toll like receptors，TLRs）。TLR4來(lái)源于TOLL樣受體家族，目前已發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的TLRs有10種，分別是TLR 1～10，它們廣泛表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等各種免疫細(xì)胞及多種內(nèi)皮和上皮細(xì)胞。TOLL樣受體的同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分為胞膜外區(qū)，胞漿區(qū)和跨膜區(qū)三部分，胞膜外區(qū)的氮端約有16-28個(gè)亮氨酸富集重復(fù)序列（leucine-rich repeats，LRRs），主要用來(lái)識(shí)別病原模式相關(guān)分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPS）；胞漿區(qū)的碳端有TOLL/IL-1受體（Toll/interieukin receptor-1，TIR）結(jié)構(gòu)域，TIR與I型白細(xì)胞介素1（interieukin receptor-1，IL-1）受體結(jié)構(gòu)具有同源性，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也相同，其與IL-1一樣在免疫反應(yīng)中具有重要作用。TIR不識(shí)別分子，但通過(guò)TIR-TIR聯(lián)合與含TIR的接頭蛋白相互作用來(lái)傳遞信號(hào)，TIR是Toll樣受體蛋白向下游進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心元件，所以主要用來(lái)激活下游信號(hào)通路。TIR有兩個(gè)輔助受體，分別是髓系分化抗原（MD2）和LRR結(jié)構(gòu)蛋白（CD14），與TIR共同構(gòu)成一個(gè)三聚體受體。在MD2和CD14的協(xié)同作用下，TLR4與配體結(jié)合，激活信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮相應(yīng)的細(xì)胞效應(yīng)。

2 TLR4的配體和激活途徑

2.1 TLR4的特異性配體

機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)依賴于一些模式識(shí)別受體（PRRs）來(lái)識(shí)別配體，損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）和PAMPs均可識(shí)別PRRs。DAMPs是組織或細(xì)胞受到損傷和低氧等因素刺激后釋放到細(xì)胞間或血液循環(huán)中的一類(lèi)物質(zhì)，PAMPs則是病毒、真菌、原蟲(chóng)等病原微生物上的保守結(jié)構(gòu)。TLRs就屬于模式識(shí)別受體，對(duì)其配體的識(shí)別具有特異性，且不同的TLRs識(shí)別其對(duì)應(yīng)的配體。

TLRs的配體包括內(nèi)源性配體和外源性配體，內(nèi)源性配體是指DAMPs，主要源自細(xì)胞外基質(zhì)的降解成分，如高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、纖連蛋白、熱休克蛋白和透明質(zhì)酸低聚糖等。外源性配體是PAMPs，主要指LPS。LPS是一種由脂質(zhì)和多糖構(gòu)成的物質(zhì)（糖脂質(zhì)），常來(lái)源于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外壁，它也是toll樣受體4的主要配體。LPS的生理作用是通過(guò)與細(xì)胞膜表面的TLR4結(jié)合，從而激活信號(hào)通路，引起一系列炎性細(xì)胞因子和趨化因子釋放，使機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。在血清里，LPS由LPS結(jié)合蛋白運(yùn)送到單核及巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜表面的CD14上，形成一個(gè)復(fù)合體，再與TLR4/MD2相互作用，激活TLR4下游信號(hào)通路。

2.2 TLR4的激活途徑

TLRs的激活途徑根據(jù)銜接蛋白不同可分為髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴通路和MyD88非依賴通路。MyD88是Toll樣受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵銜接蛋白分子，由296個(gè)氨基酸殘基組成，其羧基末端含有TIR結(jié)構(gòu)域，能與TLR4的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并向下傳遞信號(hào)，在傳遞上游信號(hào)通路和疾病的發(fā)展中起著重要作用。MyD88非依賴通路是含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白誘導(dǎo)干擾素-β［TIR-domaincontaining adapter-inducing interferon（IFN）-β，TRIF］通路，故又稱為T(mén)RIF依賴性途徑，兩條通路共同作用促使TLRs被激活，引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)。在TLRs家族中，TLR3由MyD88非依賴性途徑介導(dǎo)，其他TLRs則由MyD88依賴途徑介導(dǎo)，TLR4也可激活MyD88非依賴性通路產(chǎn)生Ⅰ型干擾素的受體，是唯一一個(gè)可由兩條通路介導(dǎo)的toll樣受體。

TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路：MyD88依賴性途徑中，TLR4與配體結(jié)合后形成TLR4/MD-2復(fù)合物并二聚化，再與MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合后激活MyD88，形成有活性的TLR4/MyD88復(fù)合物，該復(fù)合物可激活細(xì)胞內(nèi)的白細(xì)胞介素l受體相關(guān)蛋白激酶4（IRAK-4），使白細(xì)胞介素l受體相關(guān)蛋白激酶-1（IRAK-1）和白細(xì)胞介素l受體相關(guān)蛋白激酶-2（IRAK-2）兩者磷酸化后形成復(fù)合體（IRAKl/2），IRAKl/2與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）結(jié)合，從而激活I(lǐng)κB激酶（IκB kinase，IKK），IKK促使胞質(zhì)區(qū)內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）活化，最終使NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核激活多種炎性基因的轉(zhuǎn)錄，并進(jìn)一步翻譯，釋放各種炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）和趨 化 因子 等，參 與 免疫 反 應(yīng)。TLR4/MyD88/NF-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在維持免疫平衡中發(fā)揮著重要作用，對(duì)移植排斥反應(yīng)、炎癥性腸病、心肌梗死、心肌炎、缺血再灌注損傷以及腫瘤等多種疾病都起著非常關(guān)鍵的作用。

3 TLR4與POAG的關(guān)系

3.1 TLR4在青光眼病人視網(wǎng)膜和虹膜組織中表達(dá)發(fā)生改變

近年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道青光眼的發(fā)病與分子免疫、細(xì)胞免疫及自身免疫均有關(guān)系，有研究稱自身免疫是POAG發(fā)病機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵步驟。POAG使視網(wǎng)膜某些組織成分變化而產(chǎn)生免疫原性，引發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜遭到損害。例如，Boehm等將POAG病人與非青光眼病人（對(duì)照組）對(duì)比研究，使用抗原微陣列分析兩組受試者房水和血清中的自身抗體反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，POAG中出現(xiàn)了幾組明顯增加和降低的抗體反應(yīng)。該研究表明在POAG病人房水和血清中出現(xiàn)的抗體屬于自身免疫抗體，POAG與自身免疫反應(yīng)相關(guān)。

一些證據(jù)顯示其在青光眼的視網(wǎng)膜中會(huì)發(fā)生改變。沙倩建立大鼠慢性高眼壓模型作為實(shí)驗(yàn)組，與空白對(duì)照組（正常大鼠）同時(shí)行免疫組織化學(xué)染色，觀察視網(wǎng)膜上TLR4表達(dá)的情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示正常大鼠視網(wǎng)膜色素上皮有少量TLR4表達(dá)，而高眼壓模型在造模后的1～56 d內(nèi)TLR4在視網(wǎng)膜上的表達(dá)均高于空白對(duì)照組，并于第7天達(dá)到高峰，然后有所下降，但均高于正常組的表達(dá)水平，該研究提示TLR4可能在高眼壓病變中起免疫調(diào)節(jié)作用。TLR4除了可能在青光眼視網(wǎng)膜中表達(dá)上調(diào)外，也有證據(jù)顯示其可能在虹膜組織中發(fā)生表達(dá)改變，如王乾、劉新統(tǒng)計(jì)了90例急性閉角型青光眼病人，根據(jù)視野損傷程度將病人分為輕、中、重三個(gè)小組，選取同期入院的32例白內(nèi)障病人為對(duì)照組，并檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組病人的虹膜組織中TLR4和MYD88蛋白表達(dá)水平。分析結(jié)果顯示重度組視神經(jīng)損傷的TLR4和MYD88的蛋白表達(dá)水平明顯高于視神經(jīng)損傷輕、中組和對(duì)照組。TLR4作為一種天然免疫受體，在青光眼病人視網(wǎng)膜和虹膜組織中表達(dá)的變化與POAG的相關(guān)性，值得更深入一步的研究。

3.2 TLR4基因與POAG的關(guān)系

3.2.1 TLR4基因多態(tài)性與POAG近幾年來(lái)，基因多態(tài)性與POAG的關(guān)系引起越來(lái)越多的人關(guān)注，已有證據(jù)顯示超過(guò)20個(gè)候選染色體與POAG相關(guān)聯(lián)?；蚨鄳B(tài)性有多種類(lèi)型，其中最常見(jiàn)的是單核苷酸多態(tài)性（single nucleotidepolymorphism，SNP），SNP主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。大量研究發(fā)現(xiàn)12個(gè)基因（APE1，APOE，CAV1/CAV2，MMP，OPTN，PLXDC2，SLC23A2，TIMP1，TLR4，TMCO1，XRCC1，ZP4）中的20個(gè)SNPs可作為POAG的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子，但未來(lái)仍需要更多的證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

TLR4基因多態(tài)性與POAG關(guān)聯(lián)的meta分析結(jié)果 顯 示，TLR4基 因 中 的rs4986791，rs2149356，rs1927911，rs10759930，rs1927914，rs7037117和rs12377632等多個(gè)SNPs與POAG密切相關(guān)：TLR4基因多態(tài)性可能會(huì)增加POAG病人的易感性，在等位基 因 對(duì) 比 模 型 中，TLR4 rs1927911，rs2149356，rs4986791，rs7037117和rs10759930增加了POAG的易 感 風(fēng) 險(xiǎn)。對(duì) 于 種 族 而 言，rs1927911，rs10759930和rs7037117可能會(huì)增加亞洲人的患病風(fēng)險(xiǎn)，而rs12377632和rs2149356可能會(huì)增加亞洲人和墨西哥人的患病風(fēng)險(xiǎn)。在日本人群中，rs1927911和rs7037117與POAG和NTG病人有關(guān)。在不同的種族和樣本量中TLR4基因多態(tài)性對(duì)POAG產(chǎn)生的影響有所差異，甚至可能產(chǎn)生完全相反的作用。一項(xiàng)研究表明，TLR4中的rs4986791增加了墨西哥人患POAG的風(fēng)險(xiǎn)，然而另一項(xiàng)對(duì)沙特阿拉伯人群的研究卻表明，未檢測(cè)到rs4986791與POAG有任何直接關(guān)聯(lián)。

3.2.2 TLR4基因的上調(diào)與POAG TLR4基因的上調(diào)與青光眼的神經(jīng)變性相關(guān)，Astafurov等為了弄清楚微生物群引起的慢性亞臨床炎癥是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性有關(guān)，先假設(shè)慢性亞臨床炎癥（如口腔微生物定植在人類(lèi)身上引起的炎癥）可能會(huì)加劇青光眼的神經(jīng)退行性變，再通過(guò)分析青光眼病人和對(duì)照組的人類(lèi)樣本，最終發(fā)現(xiàn)青光眼病人的口腔細(xì)菌計(jì)數(shù)更高。根據(jù)觀察結(jié)果，為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們?cè)趦煞N獨(dú)立的青光眼動(dòng)物模型中給予低劑量皮下脂多糖誘發(fā)慢性炎癥，兩個(gè)月后評(píng)估視網(wǎng)膜和視神經(jīng)中的青光眼神經(jīng)變性。結(jié)果顯示在兩種不同的青光眼動(dòng)物模型中低劑量LPS給藥均導(dǎo)致了軸突變性和神經(jīng)元丟失增強(qiáng)，并且觀察到視神經(jīng)和視網(wǎng)膜中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及TLR4信號(hào)和補(bǔ)體系統(tǒng)的上調(diào)；這項(xiàng)研究表明TLR4基因的上調(diào)可導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)變性增強(qiáng)?？傊?，TLR4基因的調(diào)節(jié)對(duì)POAG的發(fā)病機(jī)制起著非常關(guān)鍵的作用。

3.3 TLR4的激活可通過(guò)介導(dǎo)TGF-β信號(hào)產(chǎn)生作用

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種與細(xì)胞增殖、凋亡、腫瘤抑制、細(xì)胞遷移、細(xì)胞生長(zhǎng)分化和免疫等相關(guān)的多功能細(xì)胞因子，屬于TGF-β超家族，廣泛表達(dá)于多個(gè)組織和器官。在脊柱動(dòng)物中TGF-β存在5種亞型，其中哺乳動(dòng)主要有TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3三種亞型，分布于全身，三種亞型功能相似。在這三種同型中，與眼密切相關(guān)的是TGF-β2，對(duì)TGF-β2-TLR4信號(hào)相互作用在青光眼中的作用研究也最為廣泛，也是近年來(lái)青光眼病因研究的一個(gè)熱點(diǎn)因子。有研究證明，TGF-β2在POAG病人的房水和視神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中含量不斷增加，它是導(dǎo)致小梁網(wǎng)和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的關(guān)鍵因素。

在某些纖維化疾病，如腎纖維化、肺纖維化及硬皮病等疾病中，TGF-β能使ECM蛋白表達(dá)增加，并阻止其降解，促使組織器官纖維化，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。配體激活TLR4能增強(qiáng)成纖維細(xì)胞對(duì)于TGF-β信號(hào)的敏感度，TLR4激活后可通過(guò)纖維連接蛋白控制TGF-β信號(hào)導(dǎo)致ECM基因的表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞組織纖維化。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（bonemorphogenetic protein-4，BMP-4）能有效地拮抗TGF-β2誘導(dǎo)的小梁網(wǎng)細(xì)胞ECM沉積，而TLR4的激活可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）假性受體，降低對(duì)TGF-β2的拮抗作用，增強(qiáng)TM中ECM的沉積。TLR4也可通過(guò)下調(diào)活化素膜結(jié)合抑制劑（bmp and activin membranebound inhibitor，BAMBI），增 強(qiáng)TGF-β信 號(hào)，導(dǎo) 致ECM沉積增加。由此可見(jiàn)，TLR4的激活能夠通過(guò)介導(dǎo)TGF-β信號(hào)來(lái)產(chǎn)生作用。在正常眼的小梁網(wǎng)和視神經(jīng)乳頭中也存在TGF-β2，但不會(huì)產(chǎn)生TM纖維化的作用。有相關(guān)證據(jù)顯示，TGF-β信號(hào)通路激活也能引起視乳頭損傷。

3.4 TLR4的激活導(dǎo)致TM纖維化

TM是小梁細(xì)胞粘附于小梁柱上形成的篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，房水從小梁網(wǎng)孔引流，引流是否通暢與網(wǎng)孔大小有關(guān)。在POAG中，引起IOP升高的主要原因是房水經(jīng)TM流出受阻，其中的機(jī)制包括小梁細(xì)胞變性、脫落，TM條索增粗，網(wǎng)眼變窄或閉鎖，引起TM的結(jié)構(gòu)、收縮能力改變和ECM的過(guò)度堆積，造成TM纖維化而失去對(duì)房水流出的控制，最終導(dǎo)致POAG的發(fā)生與發(fā)展。ECM是存在于細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，研究證明ECM的含量和成分變化會(huì)改變TM網(wǎng)孔的大小和流暢程度，進(jìn)而影響房水外流阻力，引起眼壓的變化。TLR4對(duì)TM的影響主要是通過(guò)TGF-β來(lái)實(shí)現(xiàn)的：小梁網(wǎng)ECM增加和TGF-β濃度升高有關(guān)，一方面，TGF-β與受體結(jié)合能使小梁細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等ECM蛋白增多；另一方面，在正常生理情況下，基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)（matrix metalloproteinase，MMPs）及基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)組織抑制因子（TIMPs）相互作用，使ECM的合成與降解處于一種平衡狀態(tài)，當(dāng)這種平衡被打破，會(huì)導(dǎo)致ECM的沉積及其結(jié)構(gòu)成分改變。MMPs是一組金屬離子依賴的蛋白酶，能降解ECM；TIMPs是MMPs的天然拮抗因子，能阻止MMPs吸收金屬離子，抑制其活性。TGF-β可促進(jìn)小梁細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)抑制因子和組織纖維蛋白溶酶原激活因子等物質(zhì)，可抑制MMPs的活性，間接阻止ECM降解；也有報(bào)道證實(shí)TGF-β能夠促進(jìn)人小梁細(xì)胞合成轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，該酶能改變ECM結(jié)構(gòu)，使其穩(wěn)定性加強(qiáng)，對(duì)化學(xué)、機(jī)械和酶的抵抗力增強(qiáng)，最終導(dǎo)致ECM降解減少。以上幾種方式均會(huì)導(dǎo)致ECM堆積，房水流出受阻，引起POAG發(fā)病?？傊琓LR4激活后與TGF-β相互作用可導(dǎo)致TM纖維化。

3.5 TLR4的 激 活 在POAG中 對(duì)RGC的 影 響

POAG的特征性改變是視網(wǎng)膜大量RGC凋亡、損傷及其突觸的變性，引起視神經(jīng)進(jìn)行性損傷，最終導(dǎo)致病人視野缺損，視力喪失。RGC的凋亡可能由青光眼病人眼壓升高引起視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷誘導(dǎo)發(fā)生。一方面，視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致組織細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎性因子，如高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白-72等TLR4內(nèi)源性配體，這些內(nèi)源性配體能被TLR4識(shí)別并觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，引起組織損傷，給予TLR4阻斷劑后可降低損傷。內(nèi)源性配體激活TLR4可能是缺血-再灌注損傷引起RGC凋亡的主要免疫應(yīng)答方式。另一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)重要的神經(jīng)細(xì)胞，分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有抗原呈遞的作用，同時(shí)也能分泌細(xì)胞炎性因子，參與機(jī)體免疫反應(yīng)。視神經(jīng)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞占90%以上，這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在青光眼發(fā)病中起著重要的調(diào)節(jié)作用。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)靈敏，能迅速被激活，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)功能發(fā)生變化，活化后細(xì)胞體積增大，形態(tài)各異，功能上出現(xiàn)增殖、遷移、吞噬等改變，同時(shí)分泌細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)，參與損傷所致炎癥，在炎癥后期，則分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，有利于神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)與修復(fù)。小膠質(zhì)細(xì)胞在正常眼中維持其正常功能，參與炎癥反應(yīng)，防止視神經(jīng)出現(xiàn)不可逆損傷，其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在疾病的轉(zhuǎn)歸過(guò)程中也有非常重要的作用，但是小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)多激活或失控會(huì)分泌大量的炎癥介質(zhì)，引起神經(jīng)毒性，因此小膠質(zhì)細(xì)胞既能保護(hù)神經(jīng)，也能損傷神經(jīng)。在POAG中，TLR4與小膠質(zhì)細(xì)胞大量結(jié)合，使其過(guò)度活化后，對(duì)視神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，從而導(dǎo)致RGC大量死亡，視神經(jīng)進(jìn)行性損害。所以，激活后的TLR4信號(hào)通路既發(fā)揮本身固有的作用，又通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞損傷RGC。

4 TLR4與POAG的治療與展望

TLR4引起炎癥反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程中，需要多個(gè)因子及細(xì)胞的參與，抑制每個(gè)環(huán)節(jié)都可能影響疾病的進(jìn)展。以TLR4作為靶位，抑制TLR4表達(dá)或阻斷TLR4信號(hào)通路可能為臨床預(yù)防和治療POAG提供新的策略。目前，正在研究且已有應(yīng)用于臨床治療的有TLR4抑制劑和基因敲除，可治療動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾??；在POAG中，TLR4抑制劑和基因敲除通過(guò)阻斷TLR4信號(hào)通路的方式來(lái)抑制TM纖維化和視神經(jīng)損傷，例如有一種小分子環(huán)己烯衍生物TAK-242即乙基（6R）-6-［N-（2-氯-4-氟苯基）氨磺酰基］環(huán)己-1-烯-1-羧酸酯，它通過(guò)結(jié)合TLR4細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的元件來(lái)阻礙TLR4與銜接蛋白的相互作用，抑制TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到治療POAG的目的。另外，也能以TGF-β作為靶位，通過(guò)抑制TGF-β信號(hào)通路來(lái)抑制TM纖維化，即靶向TGF-β治療POAG。目前一種靶向調(diào)節(jié)TGF-β2信號(hào)通路的反義寡核苷酸正在用于臨床試驗(yàn)，該反義寡核苷酸可降低TGF-β2的產(chǎn)生，此實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估其對(duì)改善接受小梁切除術(shù)的POAG病人的手術(shù)效果。但有關(guān)這方面的研究目前尚不完善，仍需進(jìn)一步的實(shí)踐與應(yīng)用。

除了以TLR4和TGF-β2作為靶點(diǎn)來(lái)治療POAG的方式外，還需更深層次地挖掘TLR4信號(hào)通路的各個(gè)分子及其作用，為POAG的治療尋找新途徑。