單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分的關(guān)系

潘榮，羅兵，孫敏捷，馮梅，霍星星，徐偉明

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是一種常見的呼吸道感染病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。盡管新治療方法發(fā)展迅速，CAP仍具有較高的發(fā)病率和死亡率。據(jù)報(bào)道2010年5歲以下兒童CAP病人達(dá)1.2億人次（其中1 400萬人次發(fā)展為重癥CAP），成年CAP病人住院率為0.26%。然而對(duì)醫(yī)生來說，最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)是對(duì)CAP嚴(yán)重程度進(jìn)行分層管理，因此，迫切需要對(duì)CAP病人嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估并提供個(gè)體化治療以降低死亡率。

目前胸部X線檢查已廣泛用于CAP的診斷及預(yù)后評(píng)估。血清學(xué)指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（M）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）結(jié)合胸部X線有助于評(píng)估病人風(fēng)險(xiǎn)以及指導(dǎo)使用合適的抗生素。然而，它們對(duì)CAP嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)的敏感性和特異性是可變的，在很大程度上是不夠的。因此，迫切需要更多的生物標(biāo)志物來聯(lián)合評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度并簡(jiǎn)化診斷過程。

包括N、L、M、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）和單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）在內(nèi)的血液參數(shù)已被證明為全身炎癥和感染的指標(biāo)。NLR已被證明是CAP風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后生物標(biāo)志物，同時(shí)NLR和PLR亦被證明與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)，MLR也被證明是許多疾病如風(fēng)濕病和癌癥疾病嚴(yán)重程度的新指標(biāo)，然而，MLR與CAP嚴(yán)重程度評(píng)分CURB-65之間的關(guān)系未見文獻(xiàn)報(bào)道。

因此，我們提出假設(shè)MLR作為新的炎癥指標(biāo)可能與CAP嚴(yán)重程度評(píng)分CURB-65之間存在關(guān)聯(lián)。鑒于以上假設(shè)，本研究對(duì)CAP病人MLR進(jìn)行回顧性研究，探討MLR與CAP嚴(yán)重程度評(píng)分CURB-65之間的關(guān)系，并與其它已知參數(shù)比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年4月安徽省第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的CAP病人82例（CAP組），所有病人均按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/美國(guó)感染學(xué)會(huì)（ATS/IDSA）2007年標(biāo)準(zhǔn)診斷，CAP病人合并其它疾病如慢性疾病、炎癥疾病、傳染病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤均被排除出本研究。健康對(duì)照組來源于健康體檢中心按年齡、性別匹配體檢合格的健康受試者40例，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 CAP嚴(yán)重程度CURB-65評(píng)分

CURB-65評(píng)分系統(tǒng)是預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度的重要工具，它根據(jù)病人是否有意識(shí)障礙、血尿素氮水平、呼吸頻率、血壓、年齡等表現(xiàn)賦予不同分值，總分從0分到5分（0～1分為低危、2分為中危、3～5分為高危），入院時(shí)采用CURB-65評(píng)分評(píng)估病人CAP嚴(yán)重程度，根據(jù)CURB-65評(píng)分將CAP病人分成兩組：分別為低危CAP組42例（CURB-65評(píng)分為0～1分），中高危CAP組40例（CURB-65評(píng)分為2～5分）；

1.3 試劑與儀器

試劑盒超敏C反應(yīng)蛋白購(gòu)自美康生物科技股份有限公司；試劑盒纖維蛋白原和全自動(dòng)凝血分析儀CS-5100、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）試劑盒和全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XN-1001購(gòu)自日本希森美康株式會(huì)社；全自動(dòng)生化分析儀HITACHI LABOSPECT 008AS購(gòu)自日本日立公司。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

病人入院時(shí)經(jīng)夜間禁食8～10 h后于清晨按照各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)要求采集全血于各試管中待檢測(cè)，所有的操作均嚴(yán)格按照儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試劑說明書規(guī)定的要求在2 h內(nèi)完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并繪制ROC曲線；采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，計(jì)數(shù)資料采用

χ

檢驗(yàn)，計(jì)量資料之間采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)或單因素方差分析，ROC曲線下面積（AUC）之間比較采用

Z

檢驗(yàn)；線性相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；秩相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)性分析；采用CURB-65二元模型（CURB-65≤1和CURB-65≥2）對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與CAP嚴(yán)重程度之間采用logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)

α

=0.05。

2 結(jié)果

2.1 受試者特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果

本研究對(duì)受試者特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果見表1，健康對(duì)照組和CAP組之間比較：除年齡（

P

=0.239）和性別（

P

=0.585）外，其它血液參數(shù)在兩組之間的均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），與健康對(duì)照組比較WBC、N、M、MLR、hs-CRP、纖維蛋白原（FIB）在CAP病人中呈上升趨勢(shì)，而PLT、L相反；健康對(duì)照組和低危CAP組和中高危CAP組三組之間比較：除年齡（

P

=0.199）和性別（

P

=0.767）外，其它血液參數(shù)在三組之間的均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），WBC、N、M、MLR、hs-CRP、FIB在低危CAP病人和中高危CAP病人中呈上升趨勢(shì)，而PLT、L則相反；此外WBC、N、L、MLR、hs-CRP在低危CAP組和中高危CAP組兩組之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。

表1 受試者特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果

2.2 MLR和M預(yù)測(cè)中高危CAP的ROC曲線下面積（AUC）比較

結(jié)合ROC曲線比較MLR和M的AUC，結(jié) 果 見 圖1，MLR的AUC為0.707（95%

CI

：0.596～0.802，

P

=0.001）和M的AUC為0.588（95%

CI

：0.473～0.695，

P

=0.173）之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。

圖1 單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（M）預(yù)測(cè)中高危社區(qū)獲得性肺炎的ROC曲線下面積（AUC）比較

2.3 各血液參數(shù)與CAP嚴(yán)重程度CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

對(duì)各血液參數(shù)與CAP嚴(yán)重程度CURB-65評(píng)分進(jìn)行雙變量Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果見表2，除M、PLT外，其它血液參數(shù)均與CURB-65評(píng)分呈相關(guān)（

P

＜0.05），WBC、N、MLR、FIB、hs-CRP與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)（

P

＜0.05），而L與CURB-65評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（

P

＜0.05）。

表2 各血液參數(shù)與CAP嚴(yán)重程度CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

2.4 MLR與WBC、hs-CRP、FIB相關(guān)性分析

對(duì)MLR與WBC、hs-CRP、FIB線性相關(guān)性分析采用雙變量Pearson相關(guān)性分析，MLR與WBC（

r

=0.495，

P

＜0.001）、hs-CRP（

r

=0.552，

P

＜0.001）、FIB（

r

=0.374，

P

＜0.001）均呈正相關(guān)（

P

＜0.05）。

2.5 CAP是否嚴(yán)重危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

先進(jìn)行單因素回歸分析選入以臨界值

P

＜0.05為標(biāo)準(zhǔn)篩選有意義的變量，按此標(biāo)準(zhǔn)剔除年齡、性別、FIB、PLT后選取WBC、N、L、MLR、hs-CRP等為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸模型分析，結(jié)果見表3，多因素logistic回歸模型分析中顯示高WBC、N、MLR、hs-CRP和低L均為CAP嚴(yán)重獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）。

表3 CAP是否嚴(yán)重危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸模型分析

3 討論

盡管新治療方法發(fā)展迅速，CAP仍繼續(xù)造成高并發(fā)癥和死亡率。迫切需要更多的生物標(biāo)志物來評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度并簡(jiǎn)化診斷過程。在我們的研究中主要發(fā)現(xiàn)CAP病人中MLR水平顯著高于健康對(duì)照，低危和中高危CAP病人MLR均高于健康對(duì)照組，與低危CAP病人相比，中高危CAP病人中MLR水平進(jìn)一步升高。在預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度的ROC曲線中，MLR的AUC顯著大于M。此外，MLR與WBC、hs-CRP、FIB及CURB-65評(píng)分均呈正相關(guān)，MLR為CAP嚴(yán)重獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此我們認(rèn)為MLR是CAP嚴(yán)重的重要潛在預(yù)測(cè)因子。

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)是一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)的常規(guī)檢查技術(shù)，它提供有關(guān)血液內(nèi)容物的信息，包括WBC、N、PLT、M、L。N、L、M和PLT水平在全身炎癥和感染中起重要作用。研究表明N、M、PLT參與炎癥反應(yīng)，對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，L在CAP病人抗感染免疫調(diào)節(jié)中被消耗。據(jù)報(bào)道N和L可以用于評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)，而我們的研究發(fā)現(xiàn)WBC、N能與CAP嚴(yán)重程度CURB-65評(píng)分相關(guān)，且能預(yù)測(cè)CAP的嚴(yán)重程度，但不能預(yù)測(cè)低危CAP，而L不僅能預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度，且能預(yù)測(cè)低危CAP與文獻(xiàn)報(bào)道一致。在我們的研究中還發(fā)現(xiàn)低危和中高危CAP病人hs-CRP的水平均高于健康對(duì)照組，與低危CAP病人相比，中高危CAP病人hs-CRP的水平進(jìn)一步升高，這些結(jié)果表明hs-CRP不僅能預(yù)測(cè)低危CAP，亦能區(qū)分CAP嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)報(bào)道一致。徐悅利等的研究未發(fā)現(xiàn)FIB與社區(qū)獲得性CAP嚴(yán)重指數(shù)相關(guān)，在本研究中發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但本研究采用CURB-65評(píng)分高低來診斷CAP病人是否嚴(yán)重，說明CURB-65評(píng)分系統(tǒng)亦是評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的一個(gè)良好指標(biāo)與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。

MLR已被證明是許多疾病如風(fēng)濕病和癌癥疾病嚴(yán)重程度的新指標(biāo)，然而，關(guān)于MLR與CAP嚴(yán)重程度評(píng)分CURB-65之間的關(guān)系鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。我們的研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，低危CAP病人的MLR升高，與低危CAP病人相比，中高危CAP病人的MLR水平又進(jìn)一步的升高。CAP病人MLR水平升高與經(jīng)典的炎癥標(biāo)志物如WBC、hs-CRP、FIB及CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)，在預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度的ROC曲線中，MLR的AUC顯著大于M，M能能預(yù)測(cè)CAP，但是不能區(qū)分CAP的嚴(yán)重程度，與M相比，MLR不僅可以預(yù)測(cè)低危CAP，亦能預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度，因此MLR能更好的預(yù)測(cè)CAP的發(fā)生和評(píng)估CAP嚴(yán)重程度，本研究顯示高M(jìn)LR與CAP嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，因此MLR可能是預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。

我們的研究中有幾個(gè)局限性需要討論：第一個(gè)本研究是回顧性病例對(duì)照研究，病人的健康狀況沒有得到充分評(píng)估；第二個(gè)樣本量相對(duì)較小，可能存在選擇偏倚；第三個(gè)其他提示性炎癥標(biāo)志物如PCT、IL未被評(píng)估，最后我們沒有評(píng)估治療對(duì)MLR的影響等。

總之，在實(shí)踐工作中迫切需要更多的生物標(biāo)志物來對(duì)CAP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層管理并簡(jiǎn)化診斷過程。據(jù)我們所知，這是第一次臨床研究CAP病人的MLR水平與嚴(yán)重程度CRUB-65評(píng)分呈顯著正相關(guān)。因此，MLR可能是評(píng)估CAP嚴(yán)重程度的一種新的生物標(biāo)志物，其快速、廉價(jià)、易于分析檢測(cè)，值得臨床推廣應(yīng)用。