二尖瓣環(huán)位移自動(dòng)追蹤技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌病人左室收縮功能的影響

張利芳，郭泰，劉改珍，蘆芳

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌的基礎(chǔ)性化療藥物，然而隨著用藥劑量的累積，化療相關(guān)心血管并發(fā)癥日益凸顯，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性心功能障礙，部分病人后期可出現(xiàn)嚴(yán)重臨床心力衰竭或死亡，致使乳腺癌病人晚期總體生存率降低，因此強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)化療病人心功能障礙并給予及時(shí)、有效的治療是非常必要的。二尖瓣環(huán)位移自動(dòng)追蹤技術(shù)（tracking of mitral annular displacement technology，TMAD）通過追蹤二尖瓣環(huán)的縱向位移來評(píng)估左心室收縮功能，是以斑點(diǎn)追蹤技術(shù)為基礎(chǔ)來評(píng)價(jià)左心室收縮功能的新方法。本研究以乳腺癌病人化療前各超聲參數(shù)為基線，應(yīng)用TMAD技術(shù)監(jiān)測(cè)乳腺癌病人化療各周期后左室收縮功能的變化，并探討TMAD技術(shù)在評(píng)估乳腺癌病人早期化療相關(guān)心功能障礙的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年10月至2019年12月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院乳腺外科首次診斷為乳腺癌的女性病人50例，年齡（52.78±10.08）歲，體表面積（1.69±0.13）m。所有病人均接受至少4個(gè)周期EC（表柔比星每周期100 mg/m+環(huán)磷酰胺每周期1 000 mg/m）方案治療，21 d為一治療周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）LVEF＜50%；（2）高血壓病、糖尿??；（3）瓣膜性心臟病、缺血性心肌病、原發(fā)性心肌病、先心病等心臟疾病；（4）嚴(yán)重心律不齊；（5）肝、腎等影響心臟功能的疾??；（6）圖像清晰度差影響圖像分析者。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批件號(hào)（2019）YX第（257）號(hào)］；所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用PHILIPS EPIQ7C彩色超聲診斷儀，配有心臟超聲檢查專用S5-1探頭（探頭頻率1～5 MHz）及Qlab分析軟件。

按檢查順序?qū)Σ∪诉M(jìn)行編號(hào)，分別于化療前、化療2及4周期完成后3 d內(nèi)行超聲心動(dòng)圖檢查。囑病人左側(cè)臥位，并連接心電圖，病人平靜呼吸，減少圖像干擾，調(diào)節(jié)增益至最佳圖像。首先進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，采用雙平面Simpson法測(cè)量病人左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；然后存儲(chǔ)連續(xù)至少4個(gè)心動(dòng)周期動(dòng)態(tài)圖像（包括標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心、三腔心及兩腔心切面），并清楚顯示左室心內(nèi)膜及二尖瓣環(huán)位置，最后用Qlab軟件進(jìn)行圖像分析。首先選擇標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，將取樣點(diǎn)分別放置于二尖瓣瓣環(huán)處及心尖處，系統(tǒng)自動(dòng)繪制出感興趣區(qū)，手動(dòng)調(diào)整感興趣區(qū)寬度與室壁厚度一致，軟件進(jìn)行自動(dòng)分析得出四腔心左室縱向應(yīng)變，心尖三腔心及兩腔心切面操作步驟同上，最后計(jì)算得出左室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）；然后再選擇標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，將取樣點(diǎn)分別放置于二尖瓣環(huán)兩側(cè)及左室心尖處，軟件自動(dòng)獲得各位點(diǎn)收縮期峰值位移（Ds）、瓣環(huán)連線中點(diǎn)最大位移（Mid）、Mid與左心室舒張期末最大縱徑比值（Mid%），心尖兩腔心切面操作步驟同上，最后計(jì)算得出Ds均值、Mid均值及Mid%均值。以上測(cè)值均測(cè)量3次以上取平均值。

1.3 重復(fù)性檢驗(yàn)

分別按病人編號(hào)隨機(jī)抽取15名病人化療前、化療2及4周期后圖像，14 d后由同一觀察者及另一名觀察者分別對(duì)上述圖像進(jìn)行重新分析，計(jì)算觀察者內(nèi)及觀察者間LVGLS和Mid%均值的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）。

2 結(jié)果

2.1 化療前后心電圖結(jié)果比較

與化療前相比，化療4周期后15例心電圖出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為ST-T異常、T波改變、心律不齊、Q-T間期延長及Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，其中個(gè)別病人表現(xiàn)為多種心電圖異常同時(shí)存在。

2.2 化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)的比較

與化療前比較，化療4周期后LVEDV、LVESV均增加，LVEF降低（

P

＜0.05）。見表1。

表1 各化療周期常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（n=50）/±s

2.3 化療前后LVGLS與TMAD參數(shù)的比較

三組比較，LVGLS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=224.002，

P

＜0.001），化療2、4周期后LVGLS均低于化療前（均

P

＜0.05）。三組比較，Ds均值、Mid均值及Mid%均值總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

F

=167.184、117.114、315.377，

P

＜0.001），化療2、4周期后均較化療前明顯減低（均

P

＜0.05）。見表2。

表2 各化療周期LVGLS、Ds均值、Mid均值及Mid%均值比較（n=50）/±s

2.4 TMAD參數(shù)與LVEF及LVGLS的相關(guān)性

化療前后分別將TMAD參數(shù)（Ds均值、Mid均值、Mid%均值）與LVEF及LVGLS行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示化療前、2、4周期后病人Mid%與LVEF呈弱相關(guān)（

r

=0.452，0.505，0.435，

P

＜0.05），與LVGLS呈強(qiáng)相關(guān)（

r

=0.815，0.802，0.857，

P

＜0.05），其余TMAD參數(shù)與LVEF及LVGLS未呈明顯相關(guān)性。

2.5 各超聲參數(shù)預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷效能

化療4周期后LVEF、LVGLS及Mid%均值預(yù)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的ROC曲線下面積分別為0.862，0.962，0.912，LVEF截點(diǎn)值為62.66，靈敏度為79.1%，特異度為85.7%；LVGLS截點(diǎn)值為-16.40，靈敏度為81.4%，特異度為100%；Mid%均值截點(diǎn)值為12.71，靈敏度為74.4%，特異度為100%。見圖1。

圖1 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的ROC曲線圖

2.6 重復(fù)性檢驗(yàn)

LVGLS和Mid%均值的觀察者內(nèi)ICC值分別為0.885、0.912，觀察者間ICC值分別0.841、0.900。LVGLS的觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性界限分別為-3.03～3.36、-4.51～4.80，Mid%的觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性界限分別為-1.76～2.16、-2.48～2.81。

2.7 LVEF、LVGLS及Mid%均值與蒽環(huán)類藥物的劑量相關(guān)性

LVEF、LVGLS及Mid%均值與藥物劑量均呈負(fù)相關(guān)（

r

=-0.398，-0.876，-0.906，

P

＜0.05）。

3 討論

蒽環(huán)類藥物引起的心功能障礙是化療治療過程中出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，使得病人的生活質(zhì)量和生存率降低，現(xiàn)已引起人們的廣泛關(guān)注。Liu等的研究表明在化療過程中左室心肌功能障礙的早期征象可以表現(xiàn)為二尖瓣反流的出現(xiàn)或反流量增加。在本研究中，化療前病人均無二尖瓣反流，10.0%（4例）有三尖瓣反流；化療4周期后，7.5%（3例）病人出現(xiàn)二尖瓣關(guān)閉不全，17.5%（7例）病人存在三尖瓣關(guān)閉不全，且三尖瓣反流量較前略有增加，分析原因筆者認(rèn)為這可能是因?yàn)椴∪嗽诨熯^程中心臟會(huì)出現(xiàn)心室重構(gòu)或心臟瓣膜硬化，使得心臟瓣膜閉合不嚴(yán)。因此化療病人新發(fā)現(xiàn)瓣膜反流或者是原有的瓣膜反流量增加有可能提示心臟出現(xiàn)早期的心功能損害，這與既往研究結(jié)果一致。但在臨床應(yīng)用過程中超聲儀器對(duì)瓣膜反流量的估測(cè)誤差較大，因此其不能作為反映心室功能受損的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。Xin等關(guān)于犬心臟毒性的研究結(jié)果顯示化療藥物可能會(huì)導(dǎo)致心電圖出現(xiàn)傳導(dǎo)異常。本研究與前人研究結(jié)果基本一致，結(jié)果表明化療4周期后有15例出現(xiàn)心電圖異常，主要表現(xiàn)有ST-T異常、T波改變、心律不齊、Q-T間期延長及Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，其中個(gè)別病人表現(xiàn)為多種心電圖異常同時(shí)存在。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的心電圖改變有可能提示早期的心肌損害，分析其原因筆者認(rèn)為這可能與其致病機(jī)制有關(guān)，自由基的形成和氧化應(yīng)激等可導(dǎo)致心肌細(xì)胞空泡化及壞死，影響心電傳導(dǎo)功能。但本研究中心電圖異常類型出現(xiàn)最多的是ST-T異常和T波改變，其表現(xiàn)缺乏特異性，不適于臨床進(jìn)行心肌功能障礙的診斷。

目前，常用來評(píng)估病人左室整體功能變化的指標(biāo)是LVEF，2014年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）專家共識(shí)將化療相關(guān)心功能不全定義為：與治療前相比，LVEF下降幅度＞10%。既往研究表明在病人化療藥物治療結(jié)束后LVEF可出現(xiàn)或不出現(xiàn)降低，分析其原因筆者認(rèn)為，雙平面Simpson法測(cè)量LVEF易受左室心內(nèi)膜清晰程度及心臟負(fù)荷變化等的影響，而乳腺癌病人手術(shù)后瘢痕會(huì)降低圖像清晰度，導(dǎo)致病人測(cè)量誤差更大，不易早期對(duì)比發(fā)現(xiàn)左心室心肌損害。LVGLS是應(yīng)用二維斑點(diǎn)成像技術(shù)追蹤左室心肌縱向運(yùn)動(dòng)，其不受角度依賴性且重復(fù)性較好，多項(xiàng)研究均表明LVGLS是評(píng)估化療早期心臟功能變化的敏感指標(biāo)，但該技術(shù)對(duì)圖像分析要求更高，而且操作所需檢查時(shí)間更長，不能滿足臨床需求。

左心室整體收縮功能有70%來源于左心室的縱向收縮，二尖瓣環(huán)位移可以反映左室心內(nèi)膜下和心外膜下心肌纖維的縱向運(yùn)動(dòng)變化。TMAD技術(shù)是使用半自動(dòng)法追蹤二尖瓣環(huán)相對(duì)于心尖部的縱向運(yùn)動(dòng)，通過測(cè)量二瓣環(huán)位移參數(shù)評(píng)估左心室整體收縮功能，只需確定三點(diǎn)位置（二尖瓣前葉根部、二尖瓣后葉根部、心尖處）即可進(jìn)行自動(dòng)追蹤，該技術(shù)操作簡(jiǎn)便，用時(shí)少，對(duì)圖像質(zhì)量要求不高，且不受病人心率、身高、年齡或體表面積的影響，是反映左室整體收縮功能的可靠方法。但TMAD技術(shù)對(duì)于存在左室壁肥厚、二尖瓣環(huán)鈣化及嚴(yán)重心律失常的病人并不適用，這些因素會(huì)影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。既往多項(xiàng)研究表明TMAD技術(shù)在擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病及淀粉樣心肌病病人的左室收縮功能評(píng)估方面均有良好應(yīng)用，TMAD所測(cè)超聲參數(shù)與心臟核磁所測(cè)左室心功能指標(biāo)有良好的相關(guān)性，該技術(shù)測(cè)量結(jié)果可靠性強(qiáng)。但是TMAD技術(shù)在化療藥物對(duì)心臟功能影響評(píng)估方面的研究迄今報(bào)道仍較少。

本研究利用TMAD技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌病人左室整體收縮功能的影響。研究結(jié)果表明，在化療2周期后，TMAD參數(shù)（Ds均值、Mid均值、Mid%均值）均下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而此時(shí)二維超聲測(cè)量LVEF并未發(fā)現(xiàn)明顯變化。說明TMAD技術(shù)比常規(guī)超聲更早期發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能受損，且結(jié)果說明病人在化療過程中左室室壁運(yùn)動(dòng)呈彌漫性減弱?；煾髦芷诓∪薚MAD參數(shù)與LVEF及LVGLS行相關(guān)性分析，結(jié)果表明Mid%與LVGLS相關(guān)性好，呈強(qiáng)相關(guān)（

r

=0.815，0.802，0.857，

P

＜0.05），Mid%與LVEF相關(guān)性稍差，呈弱相關(guān)（

r

=0.452，0.505，0.435，

P

＜0.05）。這與Chiu等的研究結(jié)果基本一致，說明TMAD技術(shù)與LVGLS高度相關(guān)，由于其操作簡(jiǎn)便易行、測(cè)量所需時(shí)間少、對(duì)圖像質(zhì)量要求不高，對(duì)于臨床評(píng)估化療病人心血管風(fēng)險(xiǎn)方面占有一定優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，Mid%均值評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌病人化療后左室功能不全截點(diǎn)值為12.71，靈敏度為74.4%，特異度為100%；且其觀察者內(nèi)和觀察者間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分別為0.912和0.900，以上說明Mid%均值在判斷左心室收縮功能受損方面較敏感且測(cè)量重復(fù)性好，是監(jiān)測(cè)化療后病人左室收縮功能變化較敏感和可靠的指標(biāo)。本研究中各超聲參數(shù)與藥物累積劑量行相關(guān)性比較后發(fā)現(xiàn)LVEF、Mid%均值及LVGLS與藥物劑量均呈負(fù)相關(guān)，這進(jìn)一步驗(yàn)證了既往研究的結(jié)果，說明隨著蒽環(huán)類藥物用藥劑量的增加，左心功能逐漸降低。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，結(jié)果尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)；（2）本研究因未收集到化療過程中病人血清學(xué)指標(biāo)，TMAD參數(shù)與其關(guān)系有待進(jìn)一步研究；（3）化療藥物對(duì)病人遠(yuǎn)期心臟功能的影響沒有得到很好的追蹤隨訪。

4 結(jié)論

綜上所述，TMAD技術(shù)可早期識(shí)別化療病人左心室收縮功能障礙。Mid%均值測(cè)量簡(jiǎn)便易行且重復(fù)性好，可作為評(píng)價(jià)左心室收縮功能受損的較敏感參數(shù)，值得臨床推廣。