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    快速心律失常脈沖電場不可逆電穿孔消融治療研究進展

    2021-10-11 15:28:52趙志宏陳永剛寧忠平陳新華
    中國醫(yī)療器械雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:標測頭端肺靜脈

    【作 者】趙志宏,陳永剛,寧忠平,陳新華

    1 上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院 心血管內(nèi)科,上海市,201318

    2 杭州睿笛生物科技有限公司,杭州市,310003

    3 浙江省脈沖電場技術(shù)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化實驗室,杭州市,310003

    0 引言

    快速心律失常的根治性治療,為消融損傷阻斷心臟內(nèi)異常電傳導(dǎo)通路。消融治療能量來源包括:射頻消融、冷凍消融、微波消融、激光消融、直流電能產(chǎn)生的脈沖電場(pulsed electrical field,PEF)消融方式?,F(xiàn)主流是為射頻消融,消融導(dǎo)管頭端的電極釋放低電壓高頻(30 kHz~1.5 MHz)射頻電能,在消融導(dǎo)管頭端與局部心肌內(nèi)膜之間電能轉(zhuǎn)化為熱能,達到一定溫度(40~60 ℃)后,使特定的局部心肌細胞脫水、變性、壞死,自律性和傳導(dǎo)性能均發(fā)生改變,從而使心律失常得以根治。微秒脈沖直流電產(chǎn)生高能PEF瞬時釋放能量至心肌細胞膜,產(chǎn)生不可逆電穿孔(irreversible electroporation,IRE),細胞內(nèi)容物泄漏,破壞細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致細胞死亡,減輕炎癥反應(yīng),脈沖電場作為非致熱能量來源[1]。隨著材料學(xué)領(lǐng)域的進步,PEF作為心律失常消融能量來源的消融方式,IRE消融導(dǎo)管的不同目標設(shè)計在快速進行之中,近期在基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用方面取得了很大進展。

    1 PEF消融機制

    PEF消融通過直流電脈沖發(fā)生器釋放單相或雙相PEF,特點是高電場強度(kV/cm電場強度級別)、快脈沖頻率和短脈沖寬度(μs及ns級別),在正、負電極間形成局部高電壓差,極短時間內(nèi)釋放高電場的非熱能量,選擇性作用于心肌區(qū)域,即刻實現(xiàn)心肌細胞質(zhì)膜不可逆電穿孔,造成透壁損傷,細胞內(nèi)容物泄露,導(dǎo)致心肌細胞死亡,遠期纖維疤痕形成和射頻消融效果基本相同[2]。通過PEF消融的導(dǎo)管也稱為IRE消融導(dǎo)管??焖傩穆墒СO诘腎RE消融導(dǎo)管,通過高電壓輸出,產(chǎn)生單相或雙相矩形脈沖波形,將一定數(shù)量的電脈沖按序列輸出實現(xiàn)消融目的。PEF消融有如下優(yōu)點:①PEF消融強電場區(qū)域內(nèi)的心肌組織均是有效消融位點,可精準調(diào)控,降低對消融電極貼靠壓力的要求;②PEF消融為非熱能組織消融,在消融過程中不會破壞組織支架結(jié)構(gòu),不受血流“熱沉效應(yīng)”的影響,不會產(chǎn)生消融局部血栓。具有相對較寬的治療能量窗口[3];③PEF消融具有組織電阻特異性,心肌細胞的PEF消融損傷閾值400 V/cm,血管、神經(jīng)、食道等組織器官損傷閾值超過其4倍,且心肌細胞對PEF消融的敏感性遠高于其他各種細胞類型;這意味著適宜的PEF消融電壓優(yōu)先損傷心肌,而對血管、神經(jīng)、食道等鄰近組織影響極小且不會損傷。

    2 快速心律失常治療的PEF消融導(dǎo)管及臨床應(yīng)用進展

    2.1 心內(nèi)IRE消融導(dǎo)管

    2.1.1 雙電極IRE消融導(dǎo)管

    直徑為5 F(1 F=1/3 mm)的Blazer PEF雙電極消融導(dǎo)管,在心內(nèi)放置位置,如圖1所示。一根電極導(dǎo)管放置在冠狀竇內(nèi),另一根為消融電極放置在心室內(nèi)擬消融位置同時也作為標測電極記錄心室內(nèi)浦肯野(Purkinje)電位,二個電極距離在3 cm內(nèi),PEF消融時兩個消融導(dǎo)管電極之間形成高電壓電場[4]。NanoKnife消融系統(tǒng)(AngioDynamics,Queensbury,NY)參數(shù)中輸出電壓為750~2 500 V(最小電場強度 250~833 V/cm),頻率為1 MHz,釋放10個脈沖,每次脈沖時間為90 μs,心電圖QRS有效不應(yīng)期內(nèi)同步PEF消融。Langendorff離體心臟灌注的體外犬心臟模型,750~1 000 V可有效消融浦肯野電位,2 000~ 2 500 V可有效消融His電位[5]。輸出電壓1 050~1 125 V下釋放10個脈沖,或750 V下釋放20或30個脈沖消融,有效消融全麻下豬Purkinje電位,組織學(xué)分析確認靶向浦肯野纖維損傷,PEF靶向消融可以在對心肌細胞損傷最小的情況下完成浦肯野纖維消融。

    圖1 PEF消融導(dǎo)管標測并消融Purkinje電位Fig.1 Location of the ablation catheter used for pulsed electric field delivery

    2.1.2 籃狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管

    直徑為12 F的12個電極平均分布于4個獨立的半環(huán)形結(jié)構(gòu)上的籃狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管。消融電極從鞘管內(nèi)伸出,展開時為電極縱向排列的籃狀,頭端與心肌組織接觸范圍最大化,見圖2[6]。通過心內(nèi)超聲、透視及三維標測系統(tǒng)在心室內(nèi)消融導(dǎo)管定位消融。消融電極展開精確定位及保證穩(wěn)定性,所有電極都可產(chǎn)生IRE消融電場,消融過程通過定制的PEF消融儀2 200 V輸出電壓放電消融。豬心室消融1個月后組織學(xué)分析,平均損傷直徑為6.5±1.7 mm,寬度為22.6±4.1 mm,最大深度和寬度為9.4 mm和28.6 mm,在PEF消融部位,纖維組織均勻地替代了肌細胞,纖維組織內(nèi)及周圍保留神經(jīng)束和血管。損傷周圍有狹窄的肌細胞溶解區(qū),沒有覆蓋的血栓。該IRE消融導(dǎo)管優(yōu)點是穩(wěn)定性高,消融范圍較大,缺點是一些特殊精細部位不能抵達。圖3為改良的FARAFLEX籃狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管,并聯(lián)的每個樣條遠端增加了一個電極,可行心電標測及起搏標測,稱為頭端聚焦IRE消融導(dǎo)管(Farapulse Inc,Menlo Park,CA),推送展開前為橢圓形頭端,進一步推送展開為最大直徑17 mm的半球形,便于心腔內(nèi)及歐氏脊病灶位置行點狀及線性消融[7]。

    圖2 籃狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管Fig.2 Basket pose of the IRE catheter

    圖3 改良后的頭端聚籃狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管Fig.3 12-F deflectable focal basket pose of the IRE ablation catheter

    2.2 心外膜IRE環(huán)狀陣列電極消融導(dǎo)管

    IRE環(huán)狀陣列電極消融導(dǎo)管用于心外膜PEF消融。圖4為頭端8個長度為2 mm、直徑為12 mm的環(huán)形陣列電極,直徑為7 F的IRE消融導(dǎo)管[8]。對豬經(jīng)劍突下行心包穿刺后通過鞘管送達心包內(nèi),冠脈造影定位,消融導(dǎo)管置于冠脈位置之上予以單相除顫器(Lifepak 9;Physio-Control Inc,Redmond,WA)同步200 J放電產(chǎn)生的瞬時高能PEF,持續(xù)時間為4~10 ms,在心肌上形成連續(xù)的環(huán)狀損傷。病理結(jié)果顯示冠狀動脈的內(nèi)膜沒有明顯增生,冠脈無明顯狹窄改變。該電極經(jīng)皮穿刺送抵心外膜,簡單方便,提示經(jīng)皮心外膜PEF消融的可行性。

    圖4 直頭環(huán)狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管Fig.4 Circular electroporation ablation catheter

    2.3 環(huán)肺靜脈IRE消融導(dǎo)管

    房顫消融治療目前最有效的主流方法為環(huán)肺靜脈電隔離。這方面,PEF消融的IRE消融導(dǎo)管設(shè)計和應(yīng)用做了很多開創(chuàng)性的嘗試,并有系列相關(guān)臨床研究,取得優(yōu)異效果[9]。

    2.3.1 環(huán)形陣列電極IRE消融導(dǎo)管

    環(huán)形陣列電極IRE消融導(dǎo)管類似環(huán)肺靜脈標測電極Lasso電極。圖5為7 F頭端與連接桿成90o,折角直徑為18 mm~20 mm,包含10個長度為2 mm消融電極構(gòu)成IRE消融導(dǎo)管。單相除顫器200 J放電消融在心肌上形成連續(xù)的環(huán)狀損傷,消融深度足以造成肺靜脈電隔離[10]。在全麻豬模型下,該IRE消融導(dǎo)管放置在肺靜脈主干內(nèi)5~10 mm,10個環(huán)形陣列電極同步給予200 J放電,NavX 三維標測系統(tǒng)進行術(shù)中及術(shù)后3個月后評估,經(jīng)PFA的肺靜脈開口未見狹窄,與之對照的經(jīng)射頻消融的肺靜脈開口發(fā)生狹窄[11]。該消融導(dǎo)管設(shè)計參照了Lasso電極,優(yōu)點是很容易到達肺靜脈,缺點是20 mm的直徑對肺靜脈來說偏小,難以完全貼靠肺靜脈。該IRE消融導(dǎo)管未進入臨床應(yīng)用研究。

    圖5 環(huán)狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管Fig.5 Circular IRE ablation catheter

    2.3.2 9極中空環(huán)形陣列電極IRE消融導(dǎo)管

    該消融導(dǎo)管初始設(shè)計用于射頻消融的肺靜脈電隔離[12],該消融導(dǎo)管也可當作標測電極用。隨后用作雙相PEF的IRE消融導(dǎo)管進行研究[13],為9 F頭端與連接桿成90o,折角有20°傾角的中空直徑25 mm的9個環(huán)形陣列電極的IRE消融導(dǎo)管(PVAC GOLD;Medtronic Inc,Minneapolis,MN),其中空結(jié)構(gòu)便于指引導(dǎo)絲抵達肺靜脈指導(dǎo)調(diào)整消融導(dǎo)管位置,見圖6。

    圖6 PVAC Gold 相位排列IRE消融導(dǎo)管Fig.6 PVAC Gold array ablation catheter

    專利[14]詳細敘述了該系統(tǒng)的工作原理、系統(tǒng)構(gòu)架、參數(shù)設(shè)置和實驗測試結(jié)果。奇數(shù)1、3、5、7、9電極作為正極,偶數(shù)2、4、6、8電極作為負極,心臟同步放電進行PEF消融。模型豬的右上肺靜脈及左、右心耳口行雙相PEF消融,輸出電壓為500 V,脈寬100 μs,脈沖間停頓為200 ms,每組60次脈沖,共有5個脈沖組,每個脈沖序列的持續(xù)時間為36 ms,R波門控放電時間約為10 s。2周后心肌組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)PEF消融導(dǎo)致心肌細胞死亡、纖維化,且不會損傷PEF有效消融電場以外的心肌組織;PEF消融纖維化更均勻,心外膜脂肪炎癥更輕,病變內(nèi)血管重塑更少[15]。該IRE消融導(dǎo)管獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準正在進行多中心、前瞻性、非隨機對照臨床試驗——PULSED AF研究(NCT04198701),評估其安全性和有效性。2020年第41屆美國心律學(xué)會(American Heart Rhythm Society,AHRS)年會發(fā)布了該研究14例房顫患者PEF消融結(jié)果:研究對象中包括左肺靜脈共干和右中肺靜脈等復(fù)雜病例,所有病例術(shù)中均完成肺靜脈電隔離,左心房電壓標測證實廣泛連續(xù)肺靜脈前庭有效損傷,每支肺靜脈消融(7.4±3.5)次;監(jiān)測食道溫度顯示術(shù)中無改變。30 d內(nèi)未見手術(shù)消融相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生,所有病例將隨訪12個月,觀察中遠期療效[9]。

    2.3.3 環(huán)肺靜脈籃狀花瓣狀I(lǐng)RE消融導(dǎo)管

    直徑12 F的20個電極均勻分布于5個獨立的半環(huán)形結(jié)構(gòu)上的籃狀花瓣狀20個電極IRE Farawave消融導(dǎo)管(Farapulse,Inc,Menlo Park,CA)。消融電極從鞘管內(nèi)伸出,用抵達肺靜脈內(nèi)的指引導(dǎo)絲指引,控制消融導(dǎo)管展開程度應(yīng)對不同直徑的肺靜脈消融,未完全展開時為電極縱向排列的籃狀,完全展開時為電極橫向排列的花瓣狀,最大展開直徑分別為30 mm或35 mm[7],見圖7。聯(lián)合頭端聚焦IRE消融導(dǎo)管右房房撲三尖瓣峽部消融的25例持續(xù)性房顫PersAFOne 臨床研究(NCT04170621)中圍術(shù)期及術(shù)后隨診結(jié)果表明,該導(dǎo)管安全有效。

    圖7 籃狀花瓣狀20電極IRE消融導(dǎo)管Fig.7 Basket-Flower pose of multispline IRE catheter

    該消融導(dǎo)管所有電極均能進行PEF消融,最遠端的電極可作為起搏和標測電極應(yīng)用。該IRE消融導(dǎo)管在模型豬上的臨床前研究證實:1 800 V雙相PEF行肺靜脈電隔離不會引起骨骼肌收縮震顫,因此不需要肌松劑;雙相PEF消融效果優(yōu)于單相PEF消融和射頻消融[16]。該IRE消融導(dǎo)管優(yōu)點為消融過程中不需要電極充分接觸肺靜脈口及前庭壁,也不需要冷鹽水灌注,無食管損傷風險[17]。隨后采用該IRE消融導(dǎo)管完成15例房顫患者肺靜脈電隔離,優(yōu)勢為手術(shù)時間短,無急性肺靜脈狹窄、肺靜脈電位傳導(dǎo)恢復(fù)、膈神經(jīng)損傷等并發(fā)癥,對心肌組織特異性損傷、快速有效肺靜脈電隔離,缺點是平均每支肺靜脈消融3.26次[18]。隨后發(fā)表的81例PEF消融病例研究一年內(nèi)的隨診結(jié)果,雙相PEF消融時僅予以丙泊酚鎮(zhèn)靜,雙相PEF電壓為1 800~2 000 V,放電時間≤3 min,整個手術(shù)時間為(92.2±27.4)min。術(shù)中雙相PEF一次肺靜脈電隔離成功率為43%,3次及以上消融達100%,優(yōu)于單相PEF消融;3個月后重復(fù)三維標測證實肺靜脈電隔離達到100%成功;無中風、膈神經(jīng)損傷、肺靜脈狹窄和食道損傷等不良事件;1年內(nèi)維持竇性心律的Kaplan-Meier值為87.4%。該IRE消融導(dǎo)管環(huán)肺靜脈消融長期安全性良好[19]。該IRE消融導(dǎo)管優(yōu)點是經(jīng)皮鞘管內(nèi)輸送到達肺靜脈口方便,可根據(jù)肺靜脈大小而部分或完全展開,缺點是數(shù)次消融完成環(huán)肺靜脈前庭消融。

    2.3.4 Lattice-tip導(dǎo)管消融系統(tǒng)

    Lattice-tip導(dǎo)管消融系統(tǒng)包括射頻消融系統(tǒng)、Sphere-9 IRE消融導(dǎo)管(Affera,Inc,Watertown,MA)、集成標測系統(tǒng)、消融儀和灌注泵。圖8為Lattice-tip消融導(dǎo)管,直徑7.5 F,經(jīng)輸送鞘管送至左心房后,頭端自膨脹展開,形成半徑為4.5 mm,材質(zhì)為具有形狀記憶功能的鎳鈦諾非磁性合金的網(wǎng)格球狀消融電極,表面均勻分布著9個直徑為0.9 mm的微型電極(含熱電偶,也可溫控射頻消融),球狀消融電極內(nèi)有灌注微孔及中心參考電極[20-21]。射頻消融及雙相PEF消融可同步轉(zhuǎn)換完成房顫消融過程,也可做為三維標測電極應(yīng)用,指導(dǎo)消融電極精準定位。Lattice-tip消融導(dǎo)管系統(tǒng)的消融方式為逐點消融,輸出電流調(diào)到28 A時,環(huán)球型電極中心約8 mm半徑范圍電場強度超過400 V/cm,以此該消融電極非直接接觸肺靜脈口—前庭部位下即可完成消融[22]。對76例房顫患者按術(shù)者經(jīng)驗選擇射頻消融和PEF消融模式交替應(yīng)用,行肺靜脈電隔離及二、三尖瓣峽部和左心房頂部線性消融,完成房顫標準消融路徑,圍術(shù)期無器械相關(guān)并發(fā)癥,PEF消融組無食道熱損傷效應(yīng);該研究目標僅限于房顫圍術(shù)期安全有效性評估,臨床療效需更長隨訪時間[23]。

    圖8 Lattice-tip消融導(dǎo)管及PEF消融Fig.8 Lattice-tip ablation catheter and PEF ablation

    2.3.5 球囊電極IRE消融導(dǎo)管

    IRE球囊消融導(dǎo)管,球囊表面近端及遠端表面噴涂形成條帶狀電極,作為正負極,同時能進行三維標測和記錄局部肺靜脈電位[24],見圖9。全麻下犬肺靜脈PEF消融,造影劑充盈的球囊消融導(dǎo)管抵達左房肺靜脈,電極測量局部肺靜脈電位,評估電位振幅改變,球囊遠、近端二個作為消融電極,輸出電壓為1 000~2 000 V,脈沖時間為100 μs,按10、100、200個不同脈沖序列消融,實現(xiàn)完全肺靜脈電隔離,隨訪7~44 d,不會導(dǎo)致肺靜脈狹窄,也不影響肺、食道、膈神經(jīng)及左房后壁神經(jīng)節(jié)神經(jīng)叢。

    圖9 IRE球囊消融導(dǎo)管及肺靜脈口消融Fig.9 Prototype balloon catheter and intended ablation location

    3 總結(jié)

    綜上,PEF具有高能非熱的優(yōu)勢,是極具潛力的臨床應(yīng)用研究方向,推動心律失常消融的技術(shù)迭代,消融導(dǎo)管的產(chǎn)品革新,值得進一步深入研究,國內(nèi)相關(guān)研究正在快速推進[25-26],有望進入臨床研究。

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