利用醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)評價放療中靶區(qū)自動勾畫效果的可行性研究

【作 者】何奕松，余行，張盛元，羅勇，傅玉川

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院 放療科，成都市，610041

2 四川大學(xué)核科學(xué)技術(shù)研究所，輻射物理與技術(shù)教育部重點實驗室，成都市，610064

0 引言

惡性腫瘤的精確放射治療，要求腫瘤醫(yī)師準(zhǔn)確地勾畫靶區(qū)（target volumes,TVs）和危及器官（organ at risks,OARs），通過最優(yōu)化的計劃設(shè)計來獲得治療所要求的劑量分布目標(biāo)[1-2]。雖然已有許多勾畫指南和專家共識發(fā)表，但在臨床實踐中仍普遍存在觀察者間誤差（inter-observer variability,IOV），且手動勾畫（manual segmentation,MS）會耗費腫瘤醫(yī)師大量時間[3-4]。隨著醫(yī)學(xué)影像自動分割技術(shù)的發(fā)展，將基于圖譜（atlas-based,AB）或基于深度學(xué)習(xí)（deep-learning-based,DL）的自動勾畫（automatic segmentation,AS）應(yīng)用于放療領(lǐng)域逐漸成為可能[5-7]。許多研究已經(jīng)證實AS能在保證較高精度的同時降低IOV和時間消耗[8-9]。

為了表征AS對感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的勾畫精度，通常的做法是比較其與對應(yīng)MS之間的相似度。其中Dice相似性系數(shù)（Dice similarity coefficient,DSC）是比較的主要參數(shù)之一，計算AS和MS面積或體積上的重合度，其值越接近1，說明越相似[10]。由于DSC的整體性計算特點，它無法準(zhǔn)確地捕捉輪廓之間的局部偏移，這種偏移可表現(xiàn)為局部欠缺勾畫（under-delineation,UD）或局部過度勾畫（over-delineation,OD）。有時，UD或OD會因為體積占比小而在計算DSC時被忽略，而這在實際的臨床判斷中卻是不能被忽視的[11]。

為降低UD、OD帶來的不確定性，研究者們在評估時增加豪斯多夫距離（Hausdorff distance,HD）來進行輔助判斷[12]。HD是基于距離的相似性參數(shù)，越接近0，說明越相似。HD能在一定程度上輔助DSC描述由UD、OD帶來的最大偏移，但由于它的高度敏感性，占比小而偏移大的UD或OD會使HD陡然增大，從而混淆實際判斷。采用DSC和HD并行的方式，能在一定程度上描述輪廓間的幾何相似性，但要從臨床實踐角度做到全面準(zhǔn)確的相似度表征，還需要增加帶有醫(yī)學(xué)性考慮的參量。

針對這一問題，近年來已有多項研究聚焦于如何讓相似性參數(shù)單一化且?guī)в兄饔^的醫(yī)學(xué)性考慮。YEGHIAZARYAN等[13]提出了一種混合特征集群邊界重疊指標(biāo)，能夠懲罰重合度不佳的區(qū)域，避免參數(shù)值過度膨脹。LI等[14]提出了一種線性化校正幾何參數(shù)的方法，能夠根據(jù)腫瘤醫(yī)師的經(jīng)驗校正輪廓的幾何參數(shù)，使其帶有醫(yī)學(xué)主觀性考慮。KIM等[15-16]提出了一種具有醫(yī)學(xué)考慮的輪廓相似性參數(shù)，基于雙向局部距離，采用內(nèi)懲罰系數(shù)（inside level,il）和外懲罰系數(shù)（outside level,ol）來計算待測試輪廓的得分。

針對放療靶區(qū)勾畫中AS和MS的相似度評價問題，利用KIM等提出的醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（medical similarity index,MSI），通過設(shè)置不同的il和ol對UD和OD進行不同程度的懲罰來表征AS的勾畫精度，并與以DSC為代表的幾何相似性參數(shù)進行比較，從而探討利用MSI評價放療中靶區(qū)自動勾畫效果的可行性。

1 材料和方法

1.1 MSI方法

將手動勾畫結(jié)果（輪廓記為ground truth,GT）作為參考來評價自動勾畫（輪廓記為prediction,PR）。MSI的計算主要包含三個步驟（見圖1）。首先計算PR到GT的雙向局部距離（bidirectional local distance,BLD）[15]，然后根據(jù)由正態(tài)分布派生的權(quán)重函數(shù)（weight function,WF）計算醫(yī)學(xué)性函數(shù)（medical consideration function,MCF），最后根據(jù)MCF計算得到MSI[16]。第一步通過質(zhì)心匹配找到PR上每個點在GT上的對應(yīng)點，當(dāng)該點在GT內(nèi)時，BLD為負，反之為正，如式（1）所示，其中pr，gt分別表示PR、GT上的點，‖.‖表示歐式距離，計算時考慮體素間距，下同。

圖1 醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（medical similarity index,MSI）的計算過程Fig.1 The calculation process of the medical similarity index (MSI)

第二步引入il和ol計算在所選WF下的每個pr的BLD得分，記為MCF，如式（2）所示,其中l(wèi)表示il或ol的值，x表示每個BLD的值。

第三步綜合所有MCF，其平均值作為當(dāng)前il、ol下PR相對于GT的MSI，如式（3）所示。

1.2 DSC

DSC是使用最廣泛的體積相似性系數(shù)，能夠從總體上描述輪廓之間的空間重疊比率，由式（4）計算得到[17]。

1.3 輪廓數(shù)據(jù)

1.3.1 MS數(shù)據(jù)集

為保證TVs劑量的同時降低OARs的受照程度，腫瘤醫(yī)師在勾畫時應(yīng)盡量避免UD或OD。選取鼻咽癌中低危臨床靶區(qū)（the intermedia risk clinical target volume,CTV2）[18-19]作為待勾畫對象，以探究MSI評價AS的可行性。選取2017—2019年于我院接受調(diào)強放射治療的100例鼻咽癌患者，所有患者都采用頭肩模固定，由SOMATO Definition AS（128 rows,SIEMENS,GER）掃描，層厚為3 mm，得到大小為512×512、體素間距為0.91～0.97 mm的電子計算機斷層掃描影像（computer tomography,CT）。由我院一名有十年以上放療經(jīng)驗的醫(yī)生在計劃系統(tǒng)Pinnacle3（V9.2,PHILIPS,USA）上準(zhǔn)確地勾畫出CTV2，將其輪廓GT作為MS數(shù)據(jù)集。CTV2為預(yù)防性照射區(qū)域，通常在CT上就能完成勾畫，如圖2所示。

圖2 同一個病例的CT數(shù)據(jù)集中的3個不同層面下，手動勾畫的CTV2輪廓示意圖Fig.2 Schematic diagram of the manual segmentation of CTV2 among three different slices in the same patient's CT dataset

1.3.2 AS數(shù)據(jù)集

在上述100例患者中，隨機選取10例作為測試集，其余90例作為獲得AS數(shù)據(jù)的材料。采用兩種不同的自動勾畫方式來獲得待測試數(shù)據(jù)。第一種為基于圖譜的自動勾畫方式，由我院日常臨床工作的自動勾畫軟件（Elekta CMS,ABAS 2.0,SWE）給出。在勾畫的過程中，采用多模板的勾畫策略[20]：在90個病例中隨機選取9個作為模板，分別對每個測試?yán)M行勾畫，最后通過STAPLE算法得到“可能性”最大的輪廓作為結(jié)果[21]，記為ABAS。

第二種為基于深度學(xué)習(xí)的自動勾畫方式，由我們根據(jù)級聯(lián)思想[22-23]搭建的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)給出。其結(jié)構(gòu)為粗分割定位U-Net 和細分割勾畫U-Net的級聯(lián)[24]。網(wǎng)絡(luò)基于TensorFlow-Keras框架，在Python3.6上搭建。訓(xùn)練時選擇15個作為驗證集，通過調(diào)參使網(wǎng)絡(luò)達到最佳水平，然后分別對測試集的每個病例進行預(yù)測，結(jié)果記為DLAS。

1.3.3 懲罰系數(shù)的選取

通過以上方式，測試集的每個病例將包含3組輪廓：作為GT的MS，作為PR的ABAS和DLAS。分別以病例為單位計算GT vs ABAS（簡記為VA）和GT vs DLAS（簡記為VD）的DSC。同時，由于MSI的特點，il、ol的值越大，表明對UD或OD的懲罰力度越強，在標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下的權(quán)重函數(shù)衰減越大，因此得分將更低。研究選取的懲罰系數(shù)如下：il=1，ol=1，表示不懲罰UD或OD；il=3，ol=3，表示對UD和OD都進行懲罰；il=1，ol=3和5，表示加強對OD的懲罰；ol=1，il=3和5，表示加強對UD的懲罰。然后，進行DSC和MSI（il=1,ol=1）的相關(guān)性分析，驗證在無懲罰下MSI是否具有和DSC類似的功能。最后選擇具有代表性的CT層面，再重復(fù)上述計算，這樣可以反應(yīng)出實際觀察到的情況。

2 結(jié)果

表1為所有病例的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，圖3為對應(yīng)的箱型圖。其中，白色箱體代表GT vs ABAS（VA），灰色箱體代表GT vs DLAS（VD），橫坐標(biāo)分別為Dice相似性系數(shù)（DSC）和一組醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（MSI），其中括號內(nèi)的值分別代表il和ol?？梢钥吹?，VA和VD的DSC較高，分別為0.73±0.04和0.84±0.03，且VD更大。因此，從幾何相似度來看，可以得到DLAS和ABAS都具有較好精確度的結(jié)論，都可以滿足一定的臨床需求，且DLAS優(yōu)于ABAS。但多組il、ol下MSI的值出現(xiàn)了較大的變動。當(dāng)il=1，ol=1時，VA和VD的MSI分別為0.78±0.07和0.91±0.04，同時，相關(guān)性分析顯示，Pearson系數(shù)為0.71，P<0.01，二者顯著相關(guān)。說明在這種設(shè)定下，DSC和MSI具有類似的表達相似度的功能。

表1 測試集CTV2的GT vs ABAS(VA)和GT vs DLAS(VD)的DSC和一組MSI的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差Tab.1 The average ± standard deviation of DSC and a set of MSI between GT vs ABAS (VA) and GT vs DLAS (VD) for CTV2 in test dataset

圖3 測試集CTV2相似性參數(shù)的箱型圖Fig.3 The box-whisker plot of similarity parameters of CTV2 in test dataset

當(dāng)i l=1，o l=3 和5 時，VA 的MSI 降至0.56±0.08和0.49±0.07，VD降至0.82±0.07和0.77±0.07。VA下降得更多，說明相比于DLAS，ABAS具有更多區(qū)域在GT外，即OD更多。根據(jù)MSI的特性，ol越大，對OD懲罰力度越大，導(dǎo)致參數(shù)值下降越多。同理，當(dāng)ol=1，il=3和5時，VA的MSI降至0.51±0.09和0.40±0.07，VD降至0.63±0.09和0.44±0.09。說明ABAS和DLAS都有部分區(qū)域在GT內(nèi)，即都存在UD，根據(jù)MSI的特性，il越大，對UD懲罰力度越大，導(dǎo)致參數(shù)值下降越多。

當(dāng)il=3，ol=3 時，VA 的MSI降至0.29±0.10，VD降至0.54±0.12。說明在綜合懲罰下，VA降低得更多，說明ABAS的UD和OD比例更多。VD雖然高于VA，但與1相差甚遠，說明UD和OD現(xiàn)象是不容忽視的。對此，選擇典型的DSC相近但輪廓走形卻不夠好的2D層面作為示例（見圖4和表2）。其中粗輪廓線為GT，靠近外側(cè)的細輪廓線為ABAS，靠近內(nèi)側(cè)的細輪廓線為DLAS，上方箭頭代表欠勾畫（underdelineation,UD），右側(cè)箭頭代表過勾畫（overdelineation,OD）。

表2 具有代表性的2D層面輪廓示意圖及其GT vs ABAS(VA)和GT vs DLAS(VD)的DSC和一組MSITab.2 The DSC and a set of MSI of GT vs ABAS (VA) and GT vs DLAS (VD) of a schematic diagram

圖4 具有代表性的2D層面輪廓示意圖Fig.4 A schematic diagram of a representative 2D slice contour

盡管二者的DSC幾乎相同，但從圖4可以很明顯地看到UD和OD現(xiàn)象：DLAS主要在上部存在UD，ABAS主要在右側(cè)存在OD，經(jīng)過計算得到處于GT外的輪廓比例，DLAS為30%，ABAS為75%。提高ol時，由于ABAS比DLAS具有更多OD，因此前者的MSI比后者下降的更多；提高il時，由于DLAS比ABAS具有更多UD，因此前者的MSI比后者下降的更多。綜合考慮時，ABAS的MSI下降得更多，說明它存在更多的OD和UD，而DSC卻無法直觀地反應(yīng)出這種差異。表3比較了常用幾何相似性參數(shù)和MSI的特點。

表3 常用相似性系數(shù)與醫(yī)學(xué)相似性系數(shù)的比較Tab.3 The comparison of common geometric similarity parameters and medical similarity parameters

3 討論

目前，醫(yī)學(xué)影像的自動分割工具及相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的快速發(fā)展已為進入臨床使用做好準(zhǔn)備[5]，這就要求能夠提出準(zhǔn)確全面地評判自動勾畫結(jié)果的方法和工具。通常采用的幾何相似性參數(shù)，如DSC[9-10]，雖然能夠在一定程度上通過描述輪廓之間在體積上的重疊度來表征相似性，卻存在一些隱含的缺陷。相同DSC值，可能對應(yīng)不同的幾何形狀[11,16]。圖4表示實際的情況，相近的DSC值可能對應(yīng)有較大差異的輪廓形態(tài)。HD也有類似現(xiàn)象，并且由于HD的高度敏感性，即使是一個異常點也會使參數(shù)值急劇變差[11]。另一方面，二者都是幾何性參數(shù)，并未涉及帶有醫(yī)學(xué)性考慮的因子，而這在實際的臨床工作中是必不可少的[14]。

MSI更像是一種輪廓的平均得分。在計算的過程中，考慮了每個pr相對于GT的位置關(guān)系（內(nèi)或外）和距離關(guān)系，然后根據(jù)內(nèi)、外懲罰系數(shù)對這個點進行評分，最后綜合所有信息作為當(dāng)前條件下MSI的值。前文的相關(guān)性分析顯示，無懲罰時，MSI具有和DSC類似的表達功能，當(dāng)懲罰介入時，MSI可以描述更多DSC無法捕捉的信息，如圖4和表2所示。特別是對靶區(qū)而言，過度地勾畫會增加周圍組織的受照劑量，而欠缺勾畫又會導(dǎo)致病灶受照劑量不足。因此，本研究以鼻咽癌的治療靶區(qū)CTV2為例，驗證了利用MSI評估AS效果的可行性，并與幾何相似性參數(shù)DSC進行了比較。

由結(jié)果可以看到，雖然ABAS的平均DSC為0.73，DLAS為0.84，屬于較好的水平[25-26]，但在MSI的指導(dǎo)下，二者卻出現(xiàn)了明顯的差異。通過改變il、ol，可以反應(yīng)出總體UD和OD水平：增加ol，ABAS的MSI下降得更多，說明ABAS的OD更多；同理，增加il，能反映出ABAS和DLAS都存在UD和OD，且ABAS的UD更多；綜合il、ol，DLAS的MSI更高，說明DLAS比ABAS更貼近于GT，而僅靠DSC是無法得出這個結(jié)論的，因為DSC總是描述總體體積的重合度。根據(jù)這種特性，可以針對性地選取il、ol來對不同ROI的勾畫結(jié)果進行評判，比如，根據(jù)臨床需要，可以通過提高ol來加重OAR的保護，通過提高il來保證TVs的劑量，可由腫瘤醫(yī)師自主地選擇。此外，遇到特殊的情況時，可以同時提高il和ol來進行判斷。從表3中可以總結(jié)出MSI的優(yōu)勢：針對不同性質(zhì)的ROI，MSI能夠做出可調(diào)節(jié)的針對性判斷，使其帶有醫(yī)學(xué)性考慮。

值得一提的是，由圖3可以看到，MSI的標(biāo)準(zhǔn)差比DSC更大，說明病例之間有更大的變異，這是由于MSI在計算時考慮輪廓點之間的關(guān)系導(dǎo)致的，這些情況表明了局部偏移的存在，而單憑DSC是無法衡量的，因為它只考慮體積或面積上的重合度，因此使用醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)來評價放療中自動勾畫結(jié)果是可行的。雖然在實驗中取得了顯著的結(jié)果，但也存在一個不足之處：在以病例為單位計算時，由于CT掃描的特點，層間距的影響無法很好地得到解決。在今后的研究中，可以考慮使用插值擬合的方法模擬出層間丟失的信息，使結(jié)果更貼近于實際。除此之外，優(yōu)化算法、探究不同ROI適合的懲罰系數(shù)也是值得研究的內(nèi)容。

總之，在評價自動勾畫結(jié)果時，納入帶有醫(yī)學(xué)性考慮的相似性參數(shù)能夠更加準(zhǔn)確地描述輪廓之間的相似度以及其他幾何參數(shù)無法描述的特點。隨著信息技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，采用自動勾畫模式來完成臨床勾畫任務(wù)也是必然的趨勢，但要真正地與臨床接軌，就需要引入帶有醫(yī)學(xué)考慮的相似性參數(shù)來提高醫(yī)學(xué)影像輪廓相似度評估的敏感度，幫助臨床醫(yī)生作判斷。

4 結(jié)論

綜上所述，我們利用基于雙向局部距離的醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)和傳統(tǒng)的幾何相似性參數(shù)分別評判了手動和自動勾畫鼻咽癌中低危臨床靶區(qū)結(jié)果的相似度。發(fā)現(xiàn)前一種評價方式能夠具有針對性地評判過勾畫或欠勾畫的部分，在高懲罰的情況下，能夠保持更高參數(shù)值的輪廓相似度更高。在未來的工作中，我們將針對更多有特點的結(jié)果進行判斷，并嘗試改進參數(shù)來達到更好的效果。