重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影響

李陶威 馬天江 張耀勇 宋志雨 余 昶

肺癌是臨床上具有較高病死率的臟器腫瘤，最常見的為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，目前臨床上多采用化療延長其生存期，改善生活質(zhì)量[1]。貝伐珠單抗作為重組人單克隆抗體，能夠和VEGF受體發(fā)生競爭性結(jié)合，從而抑制VEGF 所誘導(dǎo)的血管生成[2-3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為全球第1個(gè)重組人血管內(nèi)皮抑制素，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移來阻止腫瘤細(xì)胞生長的作用[4-5]。本研究聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑制素和貝伐珠單抗治療中晚期NSCLC，探討其療效及對患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取我院2017年6月至2018年6月收治的98例NSCLC患者，其中男性51例，女性47 例，年齡45～73 歲，平均為(59.75±5.74)歲，類型：鱗癌35例，腺癌 63例；TNM 分期： 57例Ⅲ期，41例Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；均為首發(fā)，過往未實(shí)施放、化療等治療；預(yù)期的生存時(shí)間超過3個(gè)月，卡氏評分>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并各種肺部疾?。换加姓J(rèn)知障礙、精神疾病等疾病。采用隨機(jī)對照原則分為2組，各49例。對照組男性26例，女性23 例，年齡45～73 歲，平均為(59.69±5.70)歲；18例鱗癌，31例腺癌；29例Ⅲ期，20例Ⅳ期；治療組男性25例，女性24例，年齡45～73 歲，平均為(59.81±5.78)歲；17例鱗癌，32例腺癌；28例Ⅲ期，21例Ⅳ期。2組一般資料具有臨床可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組患者入院后靜脈滴注貝伐珠單抗注射液，推薦劑量為每次15 mg/kg，每3周給藥1次；治療組在對照組基礎(chǔ)上在治療第1～14天靜脈滴注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液7.5 mg/m2，1次/天，連續(xù)治療2周，然后休息1周，再繼續(xù)下一個(gè)治療周期。2組1個(gè)治療周期為21天，2組均接受治療3個(gè)周期。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效[6]：完全緩解(CR)：所有靶病灶基本全部消失，并且至少能夠持續(xù) 4 周；部分緩解(PR)：較基線相比，靶病灶兩徑之和減少>30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑之和沒有達(dá)到 PR標(biāo)準(zhǔn)或增加沒有達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑增加至少20%或發(fā)現(xiàn)新的病灶。臨床獲益率(CBR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%；客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

生活質(zhì)量評價(jià)[7]：治療前后采用中文版 FACT-L(V4.0)量表評價(jià)2組患者生活質(zhì)量，該量表包括社交/家庭狀況、生理狀況、功能狀況、情感狀況、肺癌附加的關(guān)注等 5 個(gè)領(lǐng)域，共36 個(gè)條目，評分越高生活質(zhì)量越高。生存情況：通過電話隨訪2 年，記錄并計(jì)算中位生存時(shí)間(OS)和中位無進(jìn)展時(shí)間(PFS)、1 年和2 年生存率。血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平：治療前后采用ELISA法測定血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，具體操作步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。不良反應(yīng)：在治療過程中根據(jù)抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(WHO)評價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生情況，其嚴(yán)重程度分為 0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料采用配對資料t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

經(jīng)過治療后，對照組ORR為38.78%(19/49)，顯著低于治療組的59.18%(29/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.083，P<0.05)。治療組CBR為73.47%(36/49)，顯著高于對照組的53.06%(26/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.391，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效對比/例

2.2 2組生活質(zhì)量評分對比

治療后2組生活質(zhì)量量表各條目評分顯著升高(P<0.05)；并且治療組升高較多(P<0.05)。見表2。

表2 2組生活質(zhì)量評分對比分)

2.3 2組患者生存情況比較

治療組OS、PFS、1 年和2 年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組生存情況比較

2.4 2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比較

2組治療前血清CYFRA21-1和VEGF水平無差異(P>0.05)；2組治療后血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平顯著降低(P<0.05)；并且治療組降低較明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組在治療過程中均出現(xiàn)白細(xì)胞降低、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、血小板降低及皮疹等不良反應(yīng)，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

目前在臨床上對于中晚期NSCLC 患者無法進(jìn)行手術(shù)治療，多采用化療以延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量[8]。血管新生是腫瘤生長、侵襲的一個(gè)重要條件，亦是腫瘤不斷增殖、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，所以腫瘤組織中大量新血管生成是出現(xiàn)惡性腫瘤的重要標(biāo)志[9]。阻斷腫瘤的血液供應(yīng)從而使其阻斷其養(yǎng)分供給，可使腫瘤缺乏血供，腫瘤會逐漸縮小或者消退，所以抗血管生成藥物是近幾年臨床上治療惡性腫瘤的重要靶點(diǎn)。VEGF可參與腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，可與 VEGFR2 相結(jié)合，從而介導(dǎo)血管和淋巴管的生成[10]。貝伐珠單抗作為重組人單克隆抗體，能夠與 VEGF競爭性結(jié)合受體，從而抑制 VEGF 誘導(dǎo)的血管新生，起到抑制癌細(xì)胞生長的作用[11-12]。貝伐珠單抗具有不良反應(yīng)少、不易產(chǎn)生抗藥性和靶向性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移的抗血管生成類藥物，可以阻礙腫瘤血管新生，進(jìn)而讓腫瘤細(xì)胞的養(yǎng)分供給中斷，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，最終達(dá)到阻斷其增殖和轉(zhuǎn)移[13-14]。

本研究聯(lián)用兩種抗腫瘤血管生成藥物用于治療NSCLC，分別通過阻斷VEGF受體和抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移兩種機(jī)制方面抑制腫瘤細(xì)胞新生血管生成，以提高臨床療效。治療后治療組CBR和ORR顯著高于對照(P<0.05)，提示聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑制素可提高治療效果，其療效高于單用貝伐珠單抗組。治療后2組生活質(zhì)量量表各條目評分顯著升高(P<0.05)，并且治療組升高較多(P<0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素的使用可改善患者的生活質(zhì)量。治療組OS、PFS、1 年和2 年生存率顯著高于對照組(P<0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素的使用能夠?qū)⒒颊叩纳嫫谘娱L。CYFRA21-1主要表達(dá)在肺組織，特別是肺部腫瘤上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，在機(jī)體正常時(shí)其血清含量較低，當(dāng)肺部出現(xiàn)癌變時(shí)，CYFRA21-1可被釋放進(jìn)入血液，CYFRA21-1水平明顯增高[15]。CEA 是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在肺癌的鑒別診斷和病情監(jiān)測等方面發(fā)揮重要作用[16]。治療后2組血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平顯著降低(P<0.05)；并且治療組降低較明顯(P<0.05)，提示聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑制素可降低血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠有效地治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，降低患者血清CEA、CYFRA21-1和VEGF水平，安全性較好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。