大劑量甲氨蝶呤多藥聯(lián)合化療治療骨肉瘤的效果及預(yù)后影響因素分析

王月宛 董勝利 李洪珂 郝申申

骨肉瘤作為一種好發(fā)于青少年人群的具有一定侵襲性的原發(fā)性骨惡性腫瘤，具有較高的致死率。過(guò)去臨床上治療骨肉瘤的方式主要為截肢，患者術(shù)后5年內(nèi)的生存率不足20%。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的不斷發(fā)展，化療藥物的使用極大地提高了骨肉瘤患者的生存率，阿霉素和大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合亞葉酸能夠有效地治療骨肉瘤；此外，順鉑、奧氮平、異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺等輔助化療在骨肉瘤治療中發(fā)揮較好的臨床療效[1-3]。目前，多藥聯(lián)合化療能夠?qū)⒐侨饬龌颊叩?年生存率提高到65%～70%，其在降低骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和保肢方面效果較好，其中大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)和順鉑(CDDP)組成的聯(lián)合方案在骨肉瘤的治療中應(yīng)用較為普遍[4-5]。然而，臨床上對(duì)于聯(lián)合用藥的各個(gè)藥物的劑量及其最佳治療時(shí)間并未標(biāo)準(zhǔn)化，且HD-MTX聯(lián)合多藥化療方案對(duì)患者生存率影響的統(tǒng)計(jì)結(jié)果方面并不一致。本文對(duì)82例骨肉瘤患者應(yīng)用HD-MTX聯(lián)合多藥化療進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，并分析其生存率影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016年9月至2018年9月間收治的82例原發(fā)性骨肉瘤患者一般資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為未經(jīng)治療的原發(fā)性骨肉瘤；②既往無(wú)腫瘤病史；③經(jīng)Enneking分級(jí)確定的Ⅰ期和Ⅱ期；④無(wú)其他可能干擾化療的條件；⑤患者的資料均完整。男性58例，女性24例，年齡在7～62歲，平均年齡(25.8±7.2)歲；隨訪3年以上，最長(zhǎng)83個(gè)月，平均48.09個(gè)月。

1.2 治療方式

HD-MTX：第1天和第8天12 g/m2(兒童)，8 g/m2(成人)；第15天CDDP：90～120 mg/m2；第17天ADM：60 mg/m2，每31天重復(fù)一次。全部患者進(jìn)行血液測(cè)試、肝腎功能和心電圖均正常，術(shù)中使用PCV或PICC管防止?jié)B出化療。止吐藥化療前半小時(shí)給藥，以防刺激腦嘔吐中樞。抗酸劑也用于保護(hù)胃和肝損傷?？谇换煯?dāng)天開(kāi)始護(hù)理(每天4～6次用5%碳酸氫鈉沖洗)。每24 h記錄一次尿量和pH值，在MTX治療的第1天和第2天，通過(guò)靜脈輸注5%碳酸氫鈉的液體(2 L/天)。靜脈滴注甲氨蝶呤1 L生理鹽水6 h以上，分別于24、48、72 h監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤(MTX)血藥濃度、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄隨訪3年期間患者的總生存率(OS)、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良反應(yīng)，并分析其3年生存率的影響因素。①總生存率：從開(kāi)始化療(新輔助化療、術(shù)后輔助化療)到1、2、3年隨訪生存率，包括患者的帶瘤生存率。②局部復(fù)發(fā)：腫瘤原發(fā)部位的局部復(fù)發(fā)，通常是由于未經(jīng)治療的殘留活腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所致。③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移到肺、骨和腹腔的比率。④不良反應(yīng)：包括骨髓抑制、口腔潰瘍、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、神經(jīng)毒性和過(guò)敏反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方式

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)患者臨床資料與預(yù)后進(jìn)行單因素分析，其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪期間總生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率情況

82例患者隨訪3年內(nèi)的總生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率情況分別為79.27%、7.32%、26.83%，見(jiàn)表1。

表1 隨訪期間總生存率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率情況(例，%)

2.2 不良反應(yīng)

82例患者共進(jìn)行312個(gè)周期的化療，每位患者平均接受3.8個(gè)周期的化療。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、過(guò)敏、心臟毒性和神經(jīng)毒性等，其中骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)最高達(dá)到100%(82/82)、97.56%(80/82)；而心臟毒性和神經(jīng)毒性最低，分別為8.54%(7/82)、7.32%(6/82)。

2.3 預(yù)后單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者的3年生存率與病理性骨折、化療完成、組織學(xué)反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)；而性別、年齡、腫瘤部位和血清AKP水平對(duì)患者3年生存率沒(méi)有影響(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 臨床病理因素與預(yù)后的單因素分析(n=82)

2.4 多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，病理性骨折、組織學(xué)反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與疾病預(yù)后獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析

3 討論

回顧性評(píng)估了82例骨肉瘤患者以HD-MTX為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對(duì)生存率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年生存率為79.27%，局部復(fù)發(fā)率為7.32%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為26.83%。這些結(jié)果與先前的報(bào)道[6]一致。目前，HD-MTX在內(nèi)的多藥化療已被證明能夠顯著改善兒童骨肉瘤的預(yù)后[7]，但仍有部分患者預(yù)后不佳。為了改善骨肉瘤的治療策略，找出影響骨肉瘤預(yù)后的因素，并判斷患者是否有較好或更差的局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)性別、年齡對(duì)患者的生存率無(wú)影響，在使用HD-MTX為基礎(chǔ)的化療方案，Bacci等研究[8]亦發(fā)現(xiàn)年齡、性別不是影響患者預(yù)后的變量。

目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性、年齡、血清堿性磷酸酶水平、腫瘤的大小、轉(zhuǎn)移等因素都會(huì)直接影響患者的預(yù)后[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者的3年生存率與病理性骨折、化療完成、組織學(xué)反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)。此外，多因素分析結(jié)果顯示，病理性骨折、組織學(xué)反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與疾病預(yù)后獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)。流小舟等[10]也提出病理性骨折的存在與不良預(yù)后有關(guān)。劉巍峰等[11]指出，腫瘤體積、患者年齡和組織學(xué)腫瘤亞型對(duì)接受新輔助化療的骨癌患者的無(wú)病生存率有顯著的影響。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤多藥聯(lián)合化療的骨肉瘤患者的3年總生存率較高，其中病理性骨折、組織學(xué)反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。