β腎上腺素能受體阻滯劑在非心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用研究進(jìn)展及指南變遷

趙夢(mèng)林 徐偉仙 徐媛 祖凌云

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 分子心血管教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

隨著人口老齡化加劇和醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，行非心臟手術(shù)的患者數(shù)量逐年遞增。手術(shù)應(yīng)激可激活交感神經(jīng)、誘發(fā)氧的供需失衡進(jìn)而引起血壓升高、心律失常、心肌損傷，甚至誘發(fā)心肌梗死或心力衰竭，因此，心血管事件是外科手術(shù)患者出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡的主要原因之一。β腎上腺素能受體阻滯劑(β受體阻滯劑)可降低交感神經(jīng)活性及心肌耗氧量，常作為一種預(yù)防圍術(shù)期心血管事件的方法應(yīng)用于臨床。但越來越多的證據(jù)表明β受體阻滯劑在非心臟手術(shù)圍術(shù)期的使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)。本文將從β受體阻滯劑在非心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用研究進(jìn)展及指南變遷進(jìn)行分析。

1 β受體阻滯劑在圍術(shù)期的保護(hù)機(jī)制

減輕手術(shù)應(yīng)激對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的損傷是β受體阻滯劑降低圍術(shù)期心血管事件的理論基礎(chǔ)，其主要機(jī)制如下：(1)改善能量供需失衡：β受體阻滯劑通過降低心率及心肌收縮力、抑制脂肪分解等作用降低心臟氧耗、并通過增加舒張期冠狀動(dòng)脈血流灌注時(shí)間改善氧的供需失衡；同時(shí)，其抗交感神經(jīng)作用還可以降低心室顫動(dòng)等惡性心律失常的發(fā)生率；(2)減輕心肌毒性：β受體阻滯劑可減輕β2受體介導(dǎo)的心肌毒性，改變細(xì)胞基因表達(dá)和受體活性、抑制心肌細(xì)胞凋亡；(3)抗炎：β受體阻滯劑通過抑制白細(xì)胞趨化、單核細(xì)胞活化、自由基產(chǎn)生等作用降低心肌細(xì)胞內(nèi)及循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥因子水平，還可通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶活性、生長(zhǎng)因子釋放等過程限制炎癥反應(yīng)的激活，這種抗炎作用有助于穩(wěn)定粥樣硬化斑塊。此外，血壓降低減輕了血流對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜的剪切力，進(jìn)一步穩(wěn)定斑塊。

2 圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑的相關(guān)研究

Mangano和Poldermans等分別在1996和1999年進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果均顯示：β受體阻滯劑可減少非心臟手術(shù)圍術(shù)期心臟不良事件發(fā)生率及遠(yuǎn)期死亡率。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布使得β受體阻滯劑逐漸開始成為一種預(yù)防圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的干預(yù)措施，但在后期均被證實(shí)存在嚴(yán)重的選擇偏倚，因此結(jié)論無效。

但隨著更多研究結(jié)果的公布，β受體阻滯劑的心臟保護(hù)作用逐漸受到質(zhì)疑。1999年Zaugg等[1]在老年患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，雖然圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑可穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但并不降低循環(huán)系統(tǒng)中兒茶酚胺的水平。Lindenauer等[2]于2005年公布的大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示：圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑與高?；颊?修正的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)≥2)的死亡率降低相關(guān)，但增加低?；颊?修正的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分≤1)的死亡率?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2006年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)非心臟手術(shù)圍術(shù)期管理指南建議有選擇性地在圍術(shù)期使用β受體阻滯劑。

2008年公布的圍手術(shù)期缺血評(píng)估(perioperative ischemic evaluation，POISE)試驗(yàn)[3]是第一個(gè)有足夠效力評(píng)價(jià)圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑有效性和安全性的研究。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組術(shù)后30 d內(nèi)的非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建和心房顫動(dòng)的發(fā)生率明顯減低，但腦卒中、嚴(yán)重心動(dòng)過緩發(fā)生率及總死亡率更高，從而抵消了β受體阻滯劑治療對(duì)于主要終點(diǎn)的獲益。該研究表明在術(shù)前短期內(nèi)啟動(dòng)固定劑量的β受體阻滯劑存在風(fēng)險(xiǎn)。BBSA[4]和MaVS[5]2項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果則顯示β受體阻滯劑并未降低非心臟手術(shù)患者的圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率。2014年公布的一項(xiàng)包含11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析[6]結(jié)果顯示：術(shù)前應(yīng)用β受體阻滯劑可降低27%的非致死性心肌梗死發(fā)生率，但增加73%的腦卒中及51%的低血壓風(fēng)險(xiǎn)。上述研究結(jié)果的公布也使得指南對(duì)β受體阻滯劑在圍術(shù)期的應(yīng)用建議變得更加謹(jǐn)慎。

3 研究結(jié)果的影響因素

圍術(shù)期相關(guān)個(gè)體差異、β受體阻滯劑的種類、劑量及啟用時(shí)間等不同均會(huì)影響患者結(jié)局。

3.1 個(gè)體差異

合并多種心臟危險(xiǎn)因素的高?；颊呤褂忙率荏w阻滯劑獲益更顯著。London等[7]的回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于修訂的心臟風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)≥2的血管外科手術(shù)患者，圍手術(shù)期使用β受體阻滯劑與較低的30 d內(nèi)全因死亡率具有相關(guān)性。值得一提的是，高血壓患者由于血管僵硬度增加及器官血流自動(dòng)調(diào)節(jié)閾值上調(diào)，對(duì)血壓波動(dòng)更敏感、風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示[8]：降壓方案中包含β受體阻滯劑的高血壓患者外科手術(shù)圍術(shù)期30 d內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率和死亡率分別為1.32%和1.93%，而其他藥物治療方案者分別為0.84%和1.32%(P<0.001)，提示單純性高血壓患者在圍術(shù)期使用β受體阻滯劑進(jìn)行降壓治療可能會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。

3.2 手術(shù)特性

(1)手術(shù)類型：目前β受體阻滯劑的心臟保護(hù)作用在高危手術(shù)中證據(jù)最多。這可能是由于該類型手術(shù)過程中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)最高，相比與其他手術(shù)類型的患者循環(huán)穩(wěn)定可使其得到更多獲益。

(2)術(shù)中失血量：正常情況下，當(dāng)疼痛、失血等應(yīng)激刺激出現(xiàn)時(shí)，機(jī)體通過一系列反射調(diào)節(jié)增加心排血量以保證各器官的血液供應(yīng)及能量需求，β受體阻滯劑限制應(yīng)激時(shí)心排血量增加，導(dǎo)致血流灌注不足進(jìn)而出現(xiàn)器官功能下降，該風(fēng)險(xiǎn)可隨著術(shù)中失血及失液量的增加而明顯升高。Le Manach等[9]的研究評(píng)價(jià)了腹主動(dòng)脈重建術(shù)術(shù)中出血量對(duì)β受體阻滯劑作用效果的影響。結(jié)果顯示：當(dāng)出血量在正常范圍內(nèi)(輸血量在1 250 ml以內(nèi))時(shí)，β受體阻滯劑與術(shù)后心肌梗死及心肌損傷發(fā)生率下降顯著相關(guān)，但當(dāng)出血量增加(輸血量1 250～2 500 ml)或合并大出血(輸血量2 500 ml以上)時(shí)，β受體阻滯劑將明顯增加患者多器官功能障礙及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 藥物種類

β受體阻滯劑的種類也是影響研究結(jié)果的重要因素。短效制劑停藥后消除快，可以最大限度降低心動(dòng)過緩、低血壓、心力衰竭等風(fēng)險(xiǎn)，因此比長(zhǎng)效制劑在圍術(shù)期應(yīng)用方面更具優(yōu)勢(shì)。艾司洛爾是一種超短效高選擇性β1受體阻滯劑，有研究顯示[10]：術(shù)中持續(xù)輸注艾司洛爾可有效預(yù)防老年胃腸腫瘤患者氣管插管、手術(shù)和拔管過程中的循環(huán)不穩(wěn)定及圍手術(shù)期心血管不良事件的發(fā)生。

3.4 啟用時(shí)間

β受體阻滯劑的啟用時(shí)間也影響最終結(jié)局。Chen等[11]的薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病患者術(shù)前≥30 d啟用β受體阻滯劑與患者院內(nèi)及30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。Bouri等[12]在2013年發(fā)表的薈萃分析也顯示：在術(shù)前臨時(shí)啟用β受體阻滯劑將增加27%的死亡率。可能的原因主要有：(1)較短的時(shí)間窗無法使β受體阻滯劑滴定至有效劑量。(2)β受體阻滯劑的短期和長(zhǎng)期效果不同。因此，只有當(dāng)圍手術(shù)期需嚴(yán)格控制心室率及血壓的情況時(shí)才考慮術(shù)前啟用β受體阻滯劑，不建議在無適應(yīng)證的情況下進(jìn)行“經(jīng)驗(yàn)性”用藥。表1比較了非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑的相關(guān)研究中所應(yīng)用β受體阻滯劑的種類、劑量和啟用時(shí)間等。

表1 β受體阻滯劑在圍術(shù)期應(yīng)用的相關(guān)臨床研究

3.5 撤藥反應(yīng)

長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑后驟然停藥會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)性增強(qiáng)引起血壓及心率增加，甚至誘發(fā)高血壓急癥和急性冠脈綜合征。一項(xiàng)大型觀察性研究[13]表明，對(duì)于既往長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑的患者，術(shù)前臨時(shí)停藥會(huì)增加遠(yuǎn)期死亡率，而圍術(shù)期維持原劑量可以降低死亡率。

4 目前指南對(duì)β受體阻滯劑在圍術(shù)期的使用建議

國外指南均針對(duì)外科手術(shù)前β受體阻滯劑應(yīng)用提出相應(yīng)的建議(表2)，2014年的ACC/AHA[14]和歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲麻醉學(xué)學(xué)會(huì)(ESC/ESA)[15]指南針對(duì)非心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期β受體阻滯劑治療的意見類似：長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑的患者在圍術(shù)期應(yīng)繼續(xù)使用；擬行高危手術(shù)同時(shí)心血管事件高?；颊呖煽紤]在術(shù)前啟用β受體阻滯劑，但啟用時(shí)間應(yīng)>1 d，阿替洛爾或比索洛爾為首選類型；同時(shí)，圍術(shù)期應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)患者病情變化。2016年加拿大心血管協(xié)會(huì)(CCS)指南[16]也不推薦在非心臟手術(shù)前24 h內(nèi)啟用β受體阻滯劑，但長(zhǎng)期用藥患者如血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，圍術(shù)期應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用并根據(jù)患者循環(huán)變化情況及時(shí)調(diào)整劑量(表2)。

表2 目前指南對(duì)β受體阻滯劑的應(yīng)用建議

5 小結(jié)

總體而言，患者在圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑的臨床結(jié)局受多種因素影響，部分患者可能無法從中獲益。外科手術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格明確藥物適應(yīng)證、權(quán)衡患者啟用β受體阻滯劑治療的必要性，評(píng)價(jià)患者心臟及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、合并癥情況，根據(jù)圍術(shù)期循環(huán)系統(tǒng)情況謹(jǐn)慎選擇藥物種類、劑量、給藥途徑，針對(duì)患者的情況采用個(gè)體化治療方案[17-18]。

利益沖突：無