亞低溫在急性ST段抬高型心肌梗死治療中作用的薈萃分析

周立輝 李靜 皮林 張朋書

100022 北京，清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院心內(nèi)科(周立輝、皮林)；100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心內(nèi)科(李靜)；102218 清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院急診科(張朋書)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者再灌注的首選治療方法[1]。然而，即使冠狀動脈血流及時恢復(fù)，仍有相當(dāng)比例的心肌梗死患者出現(xiàn)大面積心肌壞死[2]。缺血過程是心肌損傷最重要的決定因素之一，可通過多種保護(hù)方式進(jìn)行調(diào)節(jié)，如心臟保護(hù)性藥物和亞低溫等[3]。亞低溫治療已被證實(shí)可為心臟驟?；颊咛峁┥窠?jīng)系統(tǒng)恢復(fù)方面的獲益[4]，且動物實(shí)驗(yàn)也提示亞低溫治療可減少心肌梗死面積，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[5]。目前，已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)，用來比較亞低溫治療與常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療對STEMI患者(經(jīng)直接PCI治療)預(yù)后的影響。然而，這些研究并沒有得到一致的結(jié)果。因此，亞低溫治療在STEMI患者中的作用仍有待進(jìn)一步明確。本文旨在通過對多個關(guān)于亞低溫治療的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，來綜合評估其安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

聯(lián)機(jī)檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)，并輔以文獻(xiàn)追溯、手工檢索。檢索策略如下：(1)語種僅限英文，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索詞為“acute myocardial infarction”“STEMI”“hypothermia”“mild hypothermia”；(2)研究年限：自建庫至2020年7月；(3)研究對象限制在“人類”，并將綜述、信件、病例報(bào)告及評論類型的文章排除。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)RCT；(2)研究對象為STEMI患者(年齡>18歲)；(3)干預(yù)措施為亞低溫治療；(4)提供主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)、全因死亡率和梗死面積的結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非英文文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(3)數(shù)據(jù)缺失或無法使用，聯(lián)系原作者亦未能獲得者。

1.4 數(shù)據(jù)提取

提取的數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、樣本量、平均年齡和性別、治療方案、判效指標(biāo)。對于信息不足的研究，在可能的情況下聯(lián)系主要作者，以獲取和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評定

根據(jù)Cochrane手冊提供的標(biāo)準(zhǔn)，由2名評價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，交叉核對結(jié)果。如有分歧通過第3方討論達(dá)成共識。

1.6 研究終點(diǎn)

主要療效終點(diǎn)為MACE。MACE使用了臨床專用的定義：死亡、非致死性心肌再梗死和缺血驅(qū)動的靶血管血運(yùn)重建；次要療效終點(diǎn)包括全因死亡、梗死面積。安全終點(diǎn)為主要出血事件、室性心動過速/心室顫動(簡稱“室速/室顫”)、心動過緩。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference，SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給予其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤40%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>40%)，應(yīng)首先分析異質(zhì)性來源，再排除臨床異質(zhì)性高的影響，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。薈萃分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

對初篩的96篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格評價(jià)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，最終共納入11篇RCT文獻(xiàn)[6-16]。

2.2 研究結(jié)果的一般資料

共入選1 180例患者，其中亞低溫治療組597例，對照組583例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 薈萃分析結(jié)果

共納入11項(xiàng)RCT，文獻(xiàn)發(fā)表于2002—2020年。研究對象的數(shù)量最少18例，最多357例。隨訪時間1～24個月。主要出血事件、室速/室顫、心動過緩及MACE、全因死亡率為術(shù)后1個月的隨訪數(shù)據(jù)。梗死面積大致為術(shù)后4～30 d行磁共振成像檢查所得的數(shù)據(jù)。

2.3.1 安全性評價(jià) 亞低溫治療組與對照組的主要出血事件發(fā)生率分別為12.6%和9.4%(OR=1.43，95%CI：0.89～2.30，P=0.13)[6-7， 9-13， 15]，室速/室顫發(fā)生率分別為13.0%和14.7%(OR=0.88，95%CI：0.58～1.33，P=0.54)[6-7， 9-13]，心動過緩發(fā)生率分別為17.4%和16.0%(OR=1.13，95%CI：0.72～1.77，P=0.59)[6-7， 9-10， 12]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。因此，亞低溫治療并未增加STEMI患者的主要出血事件、室速/室顫和心動過緩的發(fā)生率，在臨床中應(yīng)用是安全的。

表2 安全性薈萃分析

2.3.2 有效性評價(jià) 亞低溫治療組與對照組的MACE發(fā)生率分別為8.8%和8.4%(OR=1.02，95%CI：0.64～1.61，P=0.94)[6-11， 14， 16]，全因死亡率分別為5.5%和5.0%(OR=1.15，95%CI：0.66～2.00，P=0.63)[6-16]及梗死面積(SMD=0.04，95%CI：-0.87～0.94，P=0.94)[6-14， 16]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 有效性薈萃分析

在梗死部位的亞組分析中，無論是前壁心肌梗死(SMD=-0.14，95%CI：-0.84～0.55，P=0.68)[10-11， 14， 16]還是非前壁心肌梗死(SMD=-0.11，95%CI：-0.50～0.71，P=0.73)[10-11， 14]，亞低溫治療組和對照組患者的梗死面積差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。在體溫達(dá)標(biāo)率亞組分析中，無論患者的體溫達(dá)標(biāo)率≥80%還是<80%，亞低溫治療組與對照組的MACE(OR=0.98，95%CI：0.14～6.92，P=0.98[6， 9， 11， 16]；OR=0.66，95%CI：0.09～4.80，P=0.68[7， 10])、全因死亡率(OR=0.86，95%CI：0.38～1.98，P=0.73[6， 9， 11-13， 15， 16]；OR=1.54，95%CI：0.43～5.57，P=0.51[7， 10])和梗死面積(SMD=-0.20，95%CI：-0.60～0.20，P=0.33[6， 9， 11-13， 16]；SMD=1.05，95%CI：-2.76～4.86，P=0.59[7， 10])差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 有效性亞組分析

因此，亞低溫治療并未減少M(fèi)ACE及全因死亡的發(fā)生率，也未減少梗死面積，在臨床中應(yīng)用的有效性未得到證實(shí)。

2.3.3 敏感性分析 分別移除每個研究，代表安全性和有效性的各個指標(biāo)并未發(fā)生顯著性的改變。

3 討論

對于STEMI患者，通過PCI或溶栓治療，盡可能迅速地恢復(fù)冠狀動脈血流，是改善臨床預(yù)后的最有效方法。但冠狀動脈血流中斷后再恢復(fù)，也可能會發(fā)生再灌注損傷[17]。急性心肌梗死動物模型研究表明，致死性再灌注損傷可解釋高達(dá)50%的最終心肌梗死面積[18]。

低溫治療指通過控制性降低患者核心溫度以保護(hù)器官免受損傷影響，根據(jù)溫度不同，有輕度低溫(33℃～35℃)、中度低溫(28℃～32℃)、深度低溫(17℃～27℃)及超深度低溫(<16℃)，亞低溫治療是應(yīng)用物理或藥物方法將人體的核心溫度降至32℃～35℃。低溫治療對心肌缺血和再灌注損傷的保護(hù)作用是強(qiáng)大和可復(fù)制的[19]。

亞低溫治療對人體有一定的不良反應(yīng)，如影響凝血及血小板功能、誘發(fā)心律失常及影響新陳代謝等[20]。本研究通過分析主要出血事件、室速/室顫、心動過緩這三項(xiàng)指標(biāo)，來評估亞低溫治療對STEMI患者的安全性。由以上結(jié)果可知，亞低溫治療組與對照組相比，這三項(xiàng)指標(biāo)無顯著性差異，證實(shí)亞低溫治療在臨床環(huán)境中是可行的和安全的。

目前誘導(dǎo)和維持低溫的主要方法是表面冷卻、血管內(nèi)熱交換導(dǎo)管和靜脈滴注冷鹽水[21]。在我們納入的11項(xiàng)研究中，2項(xiàng)采用血管內(nèi)熱交換導(dǎo)管，7項(xiàng)采用靜脈內(nèi)輸注冷鹽水(其中1項(xiàng)同時應(yīng)用表面冷卻)，1項(xiàng)采用腹膜腔內(nèi)灌洗乳酸林格液，1項(xiàng)采用梗死相關(guān)冠狀動脈內(nèi)輸注冷鹽水。由此可知，目前主要的降溫方法是靜脈內(nèi)輸注冷鹽水，但多種降溫方法都是安全的。

低溫對心臟的保護(hù)作用影響廣泛，且由多種機(jī)制參與。包括代謝需求的減少，導(dǎo)致對心排血量的需求減少，從而減少了心臟的工作量。同時，低溫也可降低心肌缺血再灌注損傷過程中的鈣和鈉超載，并減少再灌注時活性氧的釋放。另外，低溫還可抑制細(xì)胞凋亡、減少有害因子釋放等[20]。

梗死面積是急性心肌梗死患者的早期及遠(yuǎn)期預(yù)后的主要預(yù)測指標(biāo)之一[22]。本研究通過分析梗死面積、MACE和全因死亡率的差異，來評估亞低溫治療對STEMI患者的有效性。根據(jù)對數(shù)個RCT的全面回顧，亞低溫治療組與對照組相比，未顯示出梗死面積、MACE和全因死亡率的降低。這與以往的薈萃分析結(jié)果類似[23-24]。但既往有研究通過亞組分析，得出亞低溫治療可降低急性前壁心肌梗死患者的梗死面積[23]。本研究通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論是前壁心肌梗死還是非前壁心肌梗死患者，亞低溫治療均未減少梗死面積。這可能與亞低溫治療并未標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)。

需要指出的是，在對梗死面積行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)時，各個RCT計(jì)算梗死面積的標(biāo)準(zhǔn)并不一致。有的選用梗死面積占左心室的百分比，有的選用梗死面積占危險(xiǎn)心肌的百分比。所以我們的效應(yīng)指標(biāo)選擇的是SMD，以使各個RCT的梗死面積具有可比性。

這些結(jié)果表明，亞低溫治療對心跳驟停患者的益處在STEMI人群中并未被觀察到[1， 25]。可能的原因有：(1)STEMI的病理生理改變復(fù)雜，亞低溫治療在理論和動物模型上的獲益并不一定在臨床應(yīng)用中體現(xiàn)；(2)我們所納入的RCT中，亞低溫治療組的患者并未全部達(dá)到目標(biāo)溫度。這可能會影響對亞低溫治療效果的評價(jià)；(3)各研究中降溫方案也各不相同，如降溫的時機(jī)、誘導(dǎo)的速率和低溫持續(xù)的時間。以往研究顯示，亞低溫治療只有在再灌注之前開始是有效的，而在再灌注后無效，且降溫的速率也不宜過慢[22]。在各研究中這些關(guān)鍵因素的差異都可能會影響亞低溫治療的整體效果；(4)亞低溫治療為避免過度寒戰(zhàn)，有可能需要應(yīng)用氟西汀、哌替啶等藥物，雖然可能性很小，但也不能完全排除這些藥物對心臟的負(fù)面效應(yīng)。

本研究也存在一定的局限性。首先，所納入研究的質(zhì)量各不相同，且都非雙盲，存在潛在偏倚可能；第二，大多數(shù)研究的樣本量較小，結(jié)果的可靠性受到影響；第三，納入研究的降溫策略及患者基礎(chǔ)情況存在差異，本研究僅對梗死部位及體溫達(dá)標(biāo)率進(jìn)行亞組分析，也會導(dǎo)致偏倚和混雜。

綜上可知，亞低溫治療在臨床應(yīng)用中是安全的。但盡管有動物實(shí)驗(yàn)的支持，亞低溫治療在臨床中的有效性尚未得到證實(shí)。這也提示我們，下一步的工作重點(diǎn)是通過更進(jìn)一步、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，尋找更佳的降溫時機(jī)、更優(yōu)的降溫速率及更好的持續(xù)時間，來制訂最合適的降溫方案。以期將亞低溫治療理論上的保護(hù)作用，轉(zhuǎn)化為實(shí)實(shí)在在的臨床獲益。此外，我們還需要將STEMI患者進(jìn)一步分類，來研究亞低溫治療對各個亞型的作用，以期找到亞低溫治療最佳的目標(biāo)人群。

利益沖突：無