經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

孫麗杰 李靜

100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是由于嬰兒出生后心房原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能緊密閉合而形成的連接左右心房的通道，在人群的發(fā)生率大約為25%[1]。部分PFO與卒中、偏頭痛、減壓病、高原肺水腫等疾病有一定關(guān)系，約50%的隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)患者同時(shí)合并PFO[2]。來自靜脈系統(tǒng)的栓子“逃過”肺循環(huán)的溶解，從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)繼而引發(fā)體循環(huán)栓塞事件的現(xiàn)象稱為反常栓塞(risk of paradoxical embolism，RoPE)[3]，PFO增加了RoPE發(fā)生機(jī)會(huì)。以往此類患者多采用抗凝藥物保守治療。20世紀(jì)90年代首次研究PFO封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，但其治療效果一直存在爭(zhēng)議。最新幾項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)結(jié)果公布，肯定了PFO封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的有效性。本文通過對(duì)幾項(xiàng)RCT的簡(jiǎn)單分析進(jìn)一步討論P(yáng)FO封堵的有效性和安全性，結(jié)合RCT和其他研究對(duì)PFO封堵獲益人群的特征、術(shù)后管理等方面簡(jiǎn)要綜述。

1 PFO封堵安全性和有效性

1.1 陰性結(jié)果試驗(yàn)

CLOSUREⅠ試驗(yàn)[4]納入990例CS或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者，將其隨機(jī)分入封堵治療組和藥物對(duì)照組(使用華法林或阿司匹林由醫(yī)師視情況決定)，術(shù)后平均隨訪2年。但該試驗(yàn)存在兩方面問題，一方面封堵組使用的Star Flex封堵器導(dǎo)致手術(shù)成功率較其他類型封堵器低(89.4%)，術(shù)后6個(gè)月存在明顯殘余分流患者偏多(14%)，術(shù)后房顫發(fā)生率較對(duì)照組也明顯偏高(5.7%比0.7%，P<0.001)[5]；另一方面在入組患者篩選上，兩組患者高血壓(34%比28%)和高血脂(47%比41%)患病率偏高，對(duì)卒中復(fù)發(fā)患者分析發(fā)現(xiàn)，反映動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)明顯升高，如體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病、缺血性心肌病[6]。這引發(fā)了對(duì)此類患者卒中的原因是否與PFO相關(guān)的懷疑。最終，該試驗(yàn)并未證實(shí)封堵治療和藥物治療預(yù)防PFO患者卒中再發(fā)效果的差別。

PC試驗(yàn)[7]納入414例CS、TIA和系統(tǒng)性栓塞患者，對(duì)照組設(shè)置與CLOSUREⅠ試驗(yàn)類似，平均隨訪4年。該試驗(yàn)使用Amplatzer封堵器，手術(shù)成功率較CLOSUREⅠ試驗(yàn)明顯增加(95.9%)，術(shù)后殘余分流減少(4.1%)。該試驗(yàn)納入系統(tǒng)性栓塞等非腦栓塞事件的PFO患者，擴(kuò)大了封堵適應(yīng)證范圍。但納入的患者約1/4有高血壓、高血脂、吸煙等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，而且約17.6%的患者退出試驗(yàn)或失訪[8]。最終，封堵組和藥物治療組的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

RESPECT試驗(yàn)[9]納入980例CS和TIA患者，對(duì)照組使用的藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、華法林或阿司匹林加雙嘧達(dá)莫，封堵器也是Amplatzer封堵器。2013年進(jìn)行短期總結(jié)，平均隨訪時(shí)間僅為2年。但封堵組和對(duì)照組失訪率相差較大(9.2%比17.2%)[8]。雖然結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無意義，但比較卒中復(fù)發(fā)人數(shù)，能明顯看到封堵治療優(yōu)勢(shì)。

雖然由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不周全、患者納入標(biāo)準(zhǔn)寬松、隨訪時(shí)間短、失訪率高等因素導(dǎo)致以上幾項(xiàng)臨床RCT結(jié)果陰性，但能看到封堵手術(shù)較藥物治療的長(zhǎng)期優(yōu)勢(shì)(表1)。后續(xù)對(duì)以上RCT進(jìn)行的薈萃分析表明，封堵治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于藥物治療(HR=0.59，95%CI：0.36～0.97，P=0.04)[10]，這種優(yōu)勢(shì)在PC試驗(yàn)和RESPECT試驗(yàn)的薈萃分析中更明顯(HR=0.54，95%CI：0.29～1.01，I2=0%)[11]。

1.2 陽性結(jié)果試驗(yàn)

RESPECT試驗(yàn)[12]將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至平均5.9年，發(fā)現(xiàn)封堵組卒中復(fù)發(fā)的比例下降至45%，并且出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.046)[13]。而在合并房間隔膨脹瘤(atrial septal aneurysm，ASA)(1.7%比7.6%)和較大PFO(2.0%比6.9%)的患者中，PFO封堵優(yōu)勢(shì)更明顯[14]。

REDUCE試驗(yàn)[15]納入664例CS患者，按2∶1比例隨機(jī)分為封堵組和對(duì)照組。該試驗(yàn)對(duì)患者卒中類型的篩選更嚴(yán)格，納入栓塞來源導(dǎo)致卒中的患者，排除其他原因所致卒中的患者，加大PFO與卒中的相關(guān)性，PFO封堵的效果較單純抗血小板治療優(yōu)勢(shì)更明顯。經(jīng)過3年的隨訪，得出了封堵能顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

CLOSE試驗(yàn)[16]納入663例存在大量右向左分流(right-to-left shunt，RLS)或合并ASA的患者，平均隨訪5年。不同于之前的試驗(yàn)，該試驗(yàn)將納入患者隨機(jī)分為3組，首次比較了封堵聯(lián)合抗血小板藥物、單用抗血小板藥物和單用抗凝藥物的治療效果。結(jié)果顯示，封堵組預(yù)防卒中復(fù)發(fā)比單用抗血小板治療有效，單用抗血小板治療和單用抗凝治療的預(yù)防效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但未報(bào)道關(guān)于抗凝治療和封堵治療的對(duì)比結(jié)果[17]。

DEFENCE試驗(yàn)[18]納入123例高危PFO患者，隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組。與之前RCT納入患者年齡均小于60歲不同，該試驗(yàn)將年齡限制擴(kuò)大到了80歲，很多年齡超過60歲的患者被納入試驗(yàn)。與其他陽性結(jié)果試驗(yàn)一樣，封堵組患者卒中復(fù)發(fā)率更低。

以上陽性結(jié)果試驗(yàn)在患者的選擇方面更嚴(yán)格，盡可能篩選出卒中與PFO緊密相關(guān)的患者，TIA患者被排除在試驗(yàn)外，而且更強(qiáng)調(diào)PFO解剖特征，所以封堵治療優(yōu)勢(shì)更明顯(表1)。因此，只有選擇恰當(dāng)?shù)幕颊卟拍苷嬲l(fā)揮PFO封堵治療的有效性。

表1 PFO封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的RCT匯總

1.3 PFO封堵并發(fā)癥

PFO封堵安全性高，并發(fā)癥少見，嚴(yán)重不良事件罕見。RESPECT、REDUCE和CLOSE試驗(yàn)均顯示封堵組和藥物治療組在術(shù)后不良事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明封堵手術(shù)并不會(huì)比藥物治療增加風(fēng)險(xiǎn)[19]。對(duì)CLOSUREⅠ、PC、RESPECT、REDUCE、CLOSE和DEFENCE試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，封堵組患者新發(fā)房顫的比例明顯高于藥物治療組，使用Amplatzer封堵器組的房顫發(fā)生率低于其他設(shè)備(3.65%比5.61%)[20-22]。大部分新發(fā)房顫在術(shù)后1個(gè)月發(fā)生，僅短暫存在，并且復(fù)發(fā)率低。房顫的發(fā)生與封堵器的類型、患者年齡等有一定關(guān)系[23]。但封堵術(shù)后房顫的長(zhǎng)期意義尚不明確，相關(guān)研究目前較少。

其他封堵并發(fā)癥包括封堵器血栓、封堵器脫落或移位、腹股溝血腫、心包積液或心臟壓塞、心臟穿孔、感染性心內(nèi)膜炎、空氣栓塞、封堵器過敏等，對(duì)58項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析顯示，封堵器栓塞或移位的發(fā)生率為0.4%，心包積液或心臟壓塞的發(fā)生率為0.3%，其他相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道較少[24]。

2 PFO封堵獲益患者的特征

2017年之后的試驗(yàn)?zāi)苊鞔_證實(shí)封堵優(yōu)于藥物治療，很重要的改進(jìn)是患者的嚴(yán)格篩選。只有對(duì)由PFO導(dǎo)致的卒中患者進(jìn)行封堵，手術(shù)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果才最大。因此，術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估至關(guān)重要。

2.1 解剖特征

經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖能清楚呈現(xiàn)房間隔解剖結(jié)構(gòu)，既是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”及首選方法[25]，又能辨別高危PFO。高危PFO的特征包括大PFO、PFO合并ASA、中到大量RLS。對(duì)于長(zhǎng)PFO(>10 mm)、PFO合并下腔靜脈瓣或希阿里式網(wǎng)、PFO和下腔靜脈瓣的角度關(guān)系及其他解剖特征與CS的關(guān)系仍需探討。

PFO大小指靜息狀態(tài)或Valsalva動(dòng)作時(shí)原發(fā)隔和繼發(fā)隔的最大距離，PFO大小范圍在1～19 mm之間，平均4.9 mm[24]，超過2 mm即為大PFO[26]。根據(jù)RoPE機(jī)制PFO寬度越大，越有利于栓子通過。RESPECT和DEFENCE試驗(yàn)均顯示封堵效果在大PFO患者中效果更佳。納入9項(xiàng)研究PFO解剖特征與CS關(guān)系試驗(yàn)的薈萃分析顯示，卒中組患者與對(duì)照組相比，靜息時(shí)PFO的大小無明顯差異[2.4(1.5， 3.3)mm比1.8(1.4， 2.2)mm]，但Valsalva動(dòng)作時(shí)卒中組的PFO大小明顯大于對(duì)照組[6.4(5.1， 7.8)mm比3.1(1.8， 4.4)mm][27]。

ASA是指房間隔從中線向左右兩側(cè)偏移幅度過大，不同研究幅度定義值不同，一般在11～15 mm之間[27]。REDUCE、DEFENCE和CLOSE試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，PFO封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的治療效果在PFO合并ASA更明顯。RESPECT試驗(yàn)的亞組分析也得到了類似的結(jié)論。而且CLOSE試驗(yàn)表明，PFO合并ASA也會(huì)增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[17， 28]。ASA使PFO通道開放頻率增加，為栓子及血管活性物質(zhì)通過提供更多的機(jī)會(huì)。由此，有些研究將房間隔高活動(dòng)度也歸為高危PFO類型[29]。歐洲立場(chǎng)文件明確指出，ASA會(huì)增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

PFO分流情況通過經(jīng)胸或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影觀察，使用靜息時(shí)或Valsalva動(dòng)作后左心房的微泡數(shù)來反映分流的嚴(yán)重程度。但不同研究定量標(biāo)準(zhǔn)不一，我國專家指南標(biāo)準(zhǔn)[24]左心腔內(nèi)≥30個(gè)微泡/幀提示大量RLS。大部分試驗(yàn)均認(rèn)為大量分流患者封堵受益更大。在RESPECT試驗(yàn)中，大量RLS患者封堵帶來的益處更明顯(HR=0.26，95%CI：0.10～0.71，P<0.005)，而沒有RLS的患者則相反(HR=0.96，95%CI：0.44～2.61，P<0.93)[17]。

不同于以上解剖特征存在RCT研究證據(jù)，支持PFO長(zhǎng)度、合并下腔靜脈瓣或希阿里式網(wǎng)、PFO和下腔靜脈瓣的角度關(guān)系等解剖特征的研究多為回顧性研究。PFO長(zhǎng)度指原發(fā)隔與繼發(fā)隔重疊的長(zhǎng)度，一般為3～18 mm，平均8 mm[24]。Nakayama等[26]研究指出，當(dāng)PFO長(zhǎng)度超過10 mm時(shí)，PFO導(dǎo)致卒中的危險(xiǎn)性增加。長(zhǎng)隧道型PFO容易因?yàn)檠和牧骷巴蔀槲⑺ㄗ拥男纬蓤?chǎng)所。殘余的下腔靜脈瓣不僅阻礙血流，而且會(huì)引導(dǎo)血流RLS。希阿里式網(wǎng)的存在大多合并ASA。PFO和下腔靜脈瓣的角度過低，更容易形成RLS。這些解剖特征是否與卒中相關(guān)需要更多高質(zhì)量試驗(yàn)驗(yàn)證。原發(fā)隔與繼發(fā)隔的厚度、PFO與主動(dòng)脈瓣、心房游離壁的位置關(guān)系等其他解剖特征是否與卒中相關(guān)有待探索。

2.2 臨床特征

PFO患者導(dǎo)致卒中的原因，不僅與PFO本身的解剖形態(tài)相關(guān)，還與患者的臨床狀態(tài)相關(guān)。RoPE評(píng)分通過年齡、有無血管疾病危險(xiǎn)因素、影像梗死類型等因素預(yù)測(cè)CS與PFO的相關(guān)性?；颊呗殬I(yè)影響PFO封堵選擇。對(duì)于高凝狀態(tài)、靜脈栓塞及肺栓塞等病史具有抗凝指征的患者，PFO封堵帶來的益處仍有待探討。

RoPE評(píng)分[31]評(píng)估PFO在缺血性腦卒中的作用。該評(píng)分中年齡因素占較大比例?；颊咴侥贻p，腦血管病危險(xiǎn)因素越少，PFO導(dǎo)致卒中的可能性越大。上述提及的RCT，除了DEFENCE試驗(yàn)納入了60歲以上的患者，其他試驗(yàn)都只納入60歲以下的患者，PFO封堵在60歲以下除外其他病因的卒中患者獲益明顯。Wintzer-Wehekind等[32]對(duì)年齡超過60歲PFO封堵患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)PFO封堵對(duì)于老年患者是安全的，并且長(zhǎng)期隨訪缺血性事件的發(fā)生率較低。但對(duì)年齡較大患者，術(shù)前更應(yīng)充分評(píng)估除外其他卒中因素[33]。RoPE評(píng)分也考慮高血壓、糖尿病、吸煙等腦血管病危險(xiǎn)因素，合并危險(xiǎn)因素越多，評(píng)分越低，提示PFO與卒中關(guān)系相關(guān)性越小。除此之外，皮層梗死也被納入RoPE評(píng)分中。PFO所致卒中更容易發(fā)生單一皮質(zhì)梗死或多發(fā)小的散在病灶[34]，REDUCE、CLOSE和DEFENCE試驗(yàn)都排除了影像上表現(xiàn)為深且小梗死灶的患者，REDUCE試驗(yàn)結(jié)果表明PFO封堵減輕了淺表梗死灶患者的卒中復(fù)發(fā)率，但對(duì)于深而小梗死灶患者封堵效果不佳[32]。Kent等[35]研究發(fā)現(xiàn)，RoPE評(píng)分越高卒中復(fù)發(fā)的比例越低，這與“PFO與RoPE導(dǎo)致的卒中比其他血管因素導(dǎo)致的卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低”的研究契合。RoPE評(píng)分能反映PFO的致病性，但PFO封堵時(shí)僅依據(jù)該評(píng)分是不可靠的，還應(yīng)考慮其他解剖特征(表2)。

表2 RoPE評(píng)分及意義

栓塞病史和高凝狀態(tài)也會(huì)增加PFO致病率。RoPE的栓子多為靜脈血栓，因此對(duì)于卒中的患者應(yīng)充分評(píng)估下肢靜脈、盆腔靜脈等。我國專家指南[24]指出，在深靜脈血栓或肺栓塞之后發(fā)生卒中時(shí)，如果合并PFO，則認(rèn)為PFO是“病理性”的。對(duì)于卒中患者也要完善凝血指標(biāo)等生化及基因檢查，確定是否存在高凝狀態(tài)，因?yàn)楦吣隣顟B(tài)也會(huì)增加RoPE的可能。詢問病史同樣不可忽視，很多患者卒中發(fā)作前有長(zhǎng)期旅行、外科手術(shù)后、劇烈運(yùn)動(dòng)、體力勞動(dòng)伴類似Valsalva動(dòng)作、睡眠呼吸暫停等病史，這些都會(huì)增加RoPE危險(xiǎn)性。但這類存在抗凝指征的患者并不積極推薦進(jìn)行PFO封堵[17]。REPECT試驗(yàn)對(duì)存在抗凝指征的患者進(jìn)行分析表明，PFO封堵對(duì)其帶來的益處不明顯。CLOSE試驗(yàn)雖然將患者分為3組，但關(guān)于抗凝治療和PFO封堵治療的對(duì)比卻無結(jié)果。關(guān)于PFO封堵對(duì)此類患者的益處仍需更多研究探討。

在進(jìn)行PFO封堵評(píng)估時(shí)，也應(yīng)考慮患者的職業(yè)因素。英國專家共識(shí)[21]推薦以下職業(yè)的PFO患者應(yīng)積極進(jìn)行PFO封堵：深海潛水員、爬山攀巖愛好者、飛行員、宇航員、公交車司機(jī)及經(jīng)常做Valsalva動(dòng)作的人，如樂器演奏者和重體力搬運(yùn)工。

除了患者特征，封堵器的類型也影響封堵治療效果。目前美國FDA批準(zhǔn)Amplatzer封堵器和GORE Cardioform封堵器用于臨床[6]。由于封堵器本身與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系密切，因此從金屬合金封堵器、藥物涂層封堵器到可降解封堵器，封堵器類型也不斷改進(jìn)和完善。目前全可降解封堵器仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)階段，新型封堵器有望為患者帶來更大益處。

3 PFO封堵患者術(shù)后管理

3.1 術(shù)后藥物治療

封堵術(shù)后封堵器內(nèi)皮化需要一定的時(shí)間，并且存在封堵器栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后需要口服抗血小板藥。但關(guān)于抗血小板藥物種類及使用時(shí)間，世界各國的標(biāo)準(zhǔn)不一。我國專家指南[24]推薦術(shù)后口服阿司匹林3～5 mg·kg-1·d-16個(gè)月及氯吡格雷75 mg/d 3個(gè)月。歐洲專家共識(shí)[30]推薦術(shù)后口服雙抗3個(gè)月后，改服阿司匹林至少5年。Rigatelli等[36]通過回顧性研究分析封堵后口服100 mg阿司匹林6個(gè)月的長(zhǎng)期安全性和有效性，證實(shí)該方法安全有效。相關(guān)的高質(zhì)量RCT較少，具體的用藥標(biāo)準(zhǔn)仍存爭(zhēng)議。

封堵術(shù)后是否應(yīng)用抗凝藥物的研究報(bào)道較少，僅限于個(gè)別案例，具體的治療標(biāo)準(zhǔn)仍有待公布。

3.2 術(shù)后復(fù)查

封堵后患者應(yīng)常規(guī)定期復(fù)查，檢查封堵器的位置、是否侵蝕其他心內(nèi)結(jié)構(gòu)、有無血栓、是否存在殘余分流等內(nèi)容。我國專家指南[24]推薦術(shù)后3、6和12個(gè)月復(fù)查超聲心動(dòng)圖，以后每年行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，如有其他臨床癥狀加做心電圖或Holter檢查。各國各中心對(duì)術(shù)后復(fù)查的頻率和時(shí)間沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但檢查手段大致相同。

最常使用的復(fù)查方法是經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖和經(jīng)顱多普勒超聲，3種方法均可結(jié)合發(fā)泡實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖操作方便，患者痛苦小，但對(duì)于觀察封堵器及心內(nèi)結(jié)構(gòu)只能做大致判斷，不如經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖辨認(rèn)解剖結(jié)構(gòu)清楚；經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖屬于侵入性檢查，大部分患者在局麻下進(jìn)行操作，會(huì)因?yàn)檫^程痛苦而難以配合Valsalva動(dòng)作，影響RLS的判斷。有研究表明，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖結(jié)合發(fā)泡實(shí)驗(yàn)對(duì)RLS的檢出率低于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)合發(fā)泡實(shí)驗(yàn)[37]。判斷分流情況也可采用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影，但結(jié)果容易受到肺動(dòng)靜脈瘺等其他解剖異常影響，術(shù)后復(fù)查內(nèi)容有限。

關(guān)于CT作為復(fù)查方法的報(bào)道有限。封堵術(shù)后6周進(jìn)行MRI(1.5～3T)檢查是安全的，但MRI用于術(shù)后復(fù)查的報(bào)道也較少。

4 指南共識(shí)

多項(xiàng)大型RCT已經(jīng)肯定了PFO封堵治療效果，世界各國也陸續(xù)推出專家共識(shí)規(guī)范PFO封堵治療。歐洲醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)專家立場(chǎng)文件[30]強(qiáng)烈建議65歲以下CS合并PFO患者進(jìn)行PFO封堵治療，英國[6]、法國[28]、波蘭[20]等其他歐洲國家也積極推薦PFO封堵治療。隨著更多相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果的公布，PFO封堵治療會(huì)更加具體規(guī)范。

5 小結(jié)

隨著最新RCT結(jié)果的公布，對(duì)PFO封堵預(yù)防卒中的有效性也從爭(zhēng)議變成統(tǒng)一。但對(duì)于封堵治療的決定，應(yīng)經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科和心臟科專家的共同評(píng)估，同時(shí)向患者告知封堵的風(fēng)險(xiǎn)和益處，再由患者和醫(yī)生共同決定。

PFO封堵治療具體的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)還未確定，很多細(xì)節(jié)有待研究。對(duì)于被排除在RCT之外的患者，尤其是60歲以上患者能否從PFO封堵受益？對(duì)于有抗凝指征的患者，抗凝治療是否優(yōu)于PFO封堵？封堵術(shù)后抗血小板治療最佳持續(xù)時(shí)間？與PFO封堵相關(guān)的房顫的臨床意義？房顫的發(fā)生是否會(huì)掩蓋封堵帶來的益處？尚需更多臨床試驗(yàn)及研究一一解惑，指導(dǎo)PFO封堵治療。

利益沖突：無