重組人干擾素α1b輔助治療對(duì)傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒免疫功能及炎癥因子的影響

陳勇，王湘君，王俊杰，李樂

上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院大內(nèi)科1、兒科2，上海 201699

傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononuc-leosis，IM)是一種常見的主要由EB病毒感染引起的兒童傳染性疾病，可通過親密接觸、飛沫等形式傳播，發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及咽峽炎是其特異性臨床表現(xiàn)，除累及呼吸系統(tǒng)外，少數(shù)患兒會(huì)有泌尿、消化系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，對(duì)患兒身心健康產(chǎn)生較大影響[1-2]。IM的救治原則以對(duì)癥治療、防治并發(fā)癥為主，阿昔洛韋、更昔洛韋為臨床常用的抗病毒嘌呤核苷類似物，但長期臨床實(shí)踐表明，其應(yīng)用于IM患兒的不良反應(yīng)率較高。有研究指出，IM患兒體內(nèi)存在有免疫調(diào)節(jié)紊亂，rhIFN-α1b在發(fā)揮抗病毒作用的同時(shí)具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能[3]。目前兩者聯(lián)合應(yīng)用治療IM的臨床報(bào)道相對(duì)較少。本研究旨在探討rhIFN-α1b輔助治療IM的有效性及其對(duì)患兒免疫功能和炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年9 月至2020 年9 月在上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院兒科接受治療的50 例IM患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合9版《兒科學(xué)》中IM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡低于14 歲；③近1 個(gè)月未進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療；④患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有巨細(xì)胞、肝炎病毒等感染性疾病或嗜血細(xì)胞綜合征者；②有嚴(yán)重心肝腎功能不全者；③藥物過敏者；④免疫功能缺陷者。按隨機(jī)數(shù)表法將患兒均分為觀察組和對(duì)照組，每組25 例。觀察組中男性14 例，女性11 例；年齡2～13 歲，平均(5.34±1.14)歲；病程1～4 d，平均(2.18±0.56) d。對(duì)照組中男性13 例，女性12例；年齡1～13歲，平均(5.51±1.22)歲；病程1～5 d，平均(2.21±0.48) d。兩組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)同意。

1.2 治療方法兩組患兒均給予退熱、保肝、臥床休息及營養(yǎng)支持等綜合治療。對(duì)照組給予更昔洛韋(國藥準(zhǔn)字H20053363；規(guī)格0.25 g；揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)靜脈滴注，劑量為5 mg/(kg·次)，12 h/次，每次滴注時(shí)間不低于1 h，連續(xù)給藥7 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予rhIFN-α1b (國藥準(zhǔn)字S20040039；規(guī)格：10 μg：0.5 mL；北京三元基因藥業(yè)股份有限公司)肌肉注射，每次1 μg/kg，2次/d，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法(1)治療效果：參照文獻(xiàn)[5]制定以下標(biāo)準(zhǔn)，顯效：1 d后體溫下降，3 d后恢復(fù)正常，肝脾及淋巴結(jié)腫大顯著縮小；有效：3 d 后體溫下降，5 d 后恢復(fù)正常，肝脾及淋巴結(jié)腫大明顯縮??；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)免疫因子和炎癥因子水平：入組次日與治療結(jié)束后清晨空腹抽取兩組患兒肘中靜脈血，常溫保存送往醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，免疫因子CD4+、CD8+、CD19+、CD4+/CD8+水平采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定，炎癥因子白細(xì)胞介素-6 (IL-6)及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)水平采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。(3)不良反應(yīng)：記錄兩組患兒治療期間的惡心、腹瀉等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果比較觀察組患兒的治療總有效率為92.0%，明顯高于對(duì)照組的68.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.500，P=0.034＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患兒治療前后的免疫因子水平比較治療前，兩組患兒的相關(guān)免疫因子水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均較治療前升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，兩組患兒的CD8+水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的免疫因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)25 25治療前24.65±5.67 25.13±5.79 0.592 0.554治療后31.26±7.54a 27.56±5.89a 4.912 0.001治療前37.82±8.15 38.25±8.46 0.366 0.715治療后28.75±6.13a 32.17±7.28a 3.594 0.001治療前5.64±1.65 6.03±1.77 1.612 0.109治療后18.56±4.78a 13.56±3.25a 8.650 0.001治療前0.65±0.11 0.66±0.13 0.587 0.558治療后1.09±0.24a 0.83±0.19a 8.494 0.001 CD4+ (%) CD8+ (%) CD19+ (%) CD4+/CD8+

2.3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較治療前，兩組患兒的IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)25 25治療前18.89±4.97 19.15±5.11 0.371 0.711治療后10.34±2.67a 15.56±3.79a 11.260 0.001治療前2.54±0.54 2.63±0.57 1.146 0.253治療后1.17±0.21a 1.79±0.49a 11.630 0.001 IL-6 (ng/L) TNF-α (ng/L)

2.4 兩組患兒的藥物安全性比較兩組患兒的藥物不良反應(yīng)均較輕微，未予干預(yù)均自行緩解。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.595，P=0.441＞0.05)，見表4。

表4 兩組患兒的藥物安全性比較(例)

3 討論

IM 作為兒科常見感染性疾病，具有一定的自限性，但部分患兒病情仍會(huì)不斷進(jìn)展，直至出現(xiàn)多臟器衰竭、神經(jīng)損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命[6-7]。臨床針對(duì)IM 的救治，主要以控制病情和防治并發(fā)癥為主[8]。NFα1b作為基因工程合成的干擾素類似物，在臨床抗病毒治療總具有良好效果。本研究將rhIFN-α1b輔助更昔洛韋治療IM，有效改善了患兒的臨床癥狀。

相關(guān)研究指出，病毒感染會(huì)造成免疫功能紊亂，降低人體免疫力[9]。CD4+T淋巴細(xì)胞是體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞是體內(nèi)重要的殺傷/抑制細(xì)胞[10]。IM 病因復(fù)雜，但超過90%的患兒因EB 病毒感染所致。IM患兒體內(nèi)免疫細(xì)胞由于受到EB病毒的侵犯，CD4+T淋巴細(xì)胞被大量消耗，CD8+T淋巴細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制。孫丹等[11]發(fā)現(xiàn)，CD19+的表達(dá)水平在健康兒童體內(nèi)要高于IM 患兒，且恢復(fù)期IM患兒要高于急性期，亦表明IM 會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)。

更昔洛韋可通過阻斷脫氧鳥苷三價(jià)磷酸鹽與DAN聚合酶的結(jié)合而干擾病毒DNA 的復(fù)制，rhIFN-α1b 一方面可誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白，與表明受體結(jié)合，激活JAS-STAT 等信號(hào)通路，增加具有抗病毒功能的2',5'-寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶、蛋白激活酶等的表達(dá)，起到抑制病毒增殖的作用；另一方面可增加細(xì)胞免疫，通過激活自然殺傷細(xì)胞殺傷活性、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能而起到清除病毒的效果，減輕病毒對(duì)機(jī)體的免疫損傷。但昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶和宿主對(duì)DNA聚合酶有一定的影響，治療IM效果不理想[12-13]。

干擾素是人體感染病毒后分泌的免疫因子，具有一定的抗病毒功效，包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型干擾素是臨床常用的干擾素，又分為INF-α、INF-β等，其中INF-α主要是INF-α1b亞型，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗增殖、抗腫瘤和誘導(dǎo)分化等多種功效。rhIFN-α1b通過誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒蛋白(AVP)，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的增殖，還能增強(qiáng)T 和NK 細(xì)胞的活性，進(jìn)一步清除病毒，實(shí)現(xiàn)抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的雙重作用。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療患兒的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均增高，觀察組高于對(duì)照組(P＜0.05)，CD8+水平均減低，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)。證實(shí)經(jīng)過抗病毒治療后，患兒的免疫調(diào)節(jié)紊亂均有所改善，但觀察組免疫功能恢復(fù)更好。

有研究認(rèn)為，CD8+水平升高會(huì)誘導(dǎo)并促進(jìn)炎性因子的產(chǎn)生，損害機(jī)體正常組織器官的功能[14]。本研究中，經(jīng)過治療患兒炎性因子水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，表明在rhIFN-α1b 輔助下，IM 患兒免疫功能改善更好，因此觀察組TNF-α、IL-6 水平下降更明顯。程立波等[15]指出，rhIFN-α1b通過調(diào)節(jié)免疫功能，抑制病毒復(fù)制，可迅速改善IM 患兒病情。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療有效率明顯高于對(duì)照組，與該研究結(jié)果相一致。同時(shí)結(jié)果顯示，兩組患兒的藥物安全性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明rhIFN-α1b藥物安全性較好，不會(huì)出現(xiàn)明顯毒副反應(yīng)。

綜上所述，rhIFN-α1b輔助治療IM患兒可提高治療有效率，不僅可以改善免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)，而且具有較好的安全性。