多原發(fā)肺癌的診療研究進(jìn)展

吳天宇，楚師成，宋云浩，張邵丞 綜述 高學(xué)軍 審校

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院胸外科，山東 煙臺(tái) 264100

研究表明，肺癌有著惡性腫瘤中最高的發(fā)病率及死亡率[1]。多原發(fā)肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指兩個(gè)或多個(gè)原發(fā)性肺癌出現(xiàn)在肺的不同部位，且各個(gè)癌灶并非肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。MARTINI 等[2]在1975 年根據(jù)首次將其分為同時(shí)性MPLC (sMPLC)及異時(shí)性MPLC (mMPLC)。近年來，隨著肺癌檢查手段的不斷增強(qiáng)，肺癌高?；颊叩暮Y查逐漸增多，MPLC的檢出率也逐漸升高，雖然臨床上處理MPLC的能力也相應(yīng)的得到了提高，但臨床上關(guān)于MPLC的診斷與治療并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也存在著許多爭議，所以探討目前MPLC的診療研究進(jìn)展具有重要的臨床價(jià)值。

1 MPLC的流行病學(xué)

有研究表明，患者在診斷出原發(fā)肺癌之后，患繼發(fā)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。 在非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者中發(fā)生另一種肺癌的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為每年1%～2%，而成功治愈的小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者發(fā)生另一種肺癌的風(fēng)險(xiǎn)據(jù)報(bào)道為每年2%～14%[3-4]。在接受過肺癌初次手術(shù)切除的患者中，發(fā)生MPLC 的風(fēng)險(xiǎn)為1%～16%。雖然看起來風(fēng)險(xiǎn)不是很高，但這些數(shù)據(jù)都是在以下事實(shí)的基礎(chǔ)上計(jì)算的：大多數(shù)被診斷為原發(fā)性肺癌的患者在發(fā)展成另一種癌癥之前就已經(jīng)死亡了。所以，當(dāng)只考慮那些在最初的肺癌診斷后存活超過3 年的患者時(shí)，可以觀察到他們當(dāng)中有10%～25%的人會(huì)發(fā)展成另一種肺癌[5]。國內(nèi)外在MPLC的發(fā)病率的報(bào)道上存在較大的不同，國外的發(fā)病率為4%～7%[6]，國內(nèi)報(bào)道的發(fā)病率比國外低不少，為0.3%～1.2%[7]，這可能與國內(nèi)外對(duì)于MPLC的認(rèn)識(shí)不同以及MPLC容易被誤診為肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)肺癌有一定的關(guān)系，另外，國內(nèi)外對(duì)于尸檢的接受程度不一樣，這也可能是國內(nèi)發(fā)病率較低的原因之一。據(jù)PRAVOSUD 等[8]報(bào)道，MPLC 在男性中的發(fā)病率比女性的發(fā)病率要高，這可能男性吸煙比例更高有關(guān)。

目前MPLC 病因尚不明確，可能與以下幾個(gè)因素有一定的關(guān)系：①環(huán)境因素：例如吸煙、花粉、灰塵等都與肺癌的發(fā)生有關(guān)，尤其是以吸煙的危害最大。在絕大多數(shù)情況下(85%～90%)，肺癌與吸煙相關(guān)，這其中包括從不吸煙卻被動(dòng)吸煙的人[9]。此外，在很大比例的情況下，肺癌是在曾經(jīng)吸煙者身上確診的，因?yàn)榘l(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)在戒煙多年后仍在繼續(xù)增加[10]。②心理因素：隨著社會(huì)的發(fā)展，心理疾病也逐漸被人重視起來，其會(huì)導(dǎo)致人體的免疫力下降，特別是對(duì)于那些肺癌的確診患者，可能會(huì)使他們產(chǎn)生恐懼、抑郁等不良情緒，這會(huì)增加MPLC 的發(fā)病率。③社會(huì)因素：國人的平均壽命隨著我國醫(yī)療水平的發(fā)展有了明顯的延長，所以癌癥的發(fā)病率也越來越高；肺癌患者的隨訪意識(shí)不斷增強(qiáng)，臨床治療肺癌的水平也不斷增高，這就導(dǎo)致肺癌患者的生存時(shí)間延長，從而導(dǎo)致了MPLC的發(fā)生。④遺傳因素；具有惡性腫瘤家族史的肺癌患者發(fā)生MPLC 的概率要高于無腫瘤家族史患者。⑤醫(yī)源性因素：在第一原發(fā)肺癌的治療過程中，有一部分患者要經(jīng)歷放療或者化療，使得腫瘤患者的免疫力進(jìn)一步降低，而放射線及細(xì)胞毒藥物本身就具有一定的致癌性，這就導(dǎo)致其患第二原發(fā)肺癌的幾率會(huì)有所增大[11]。雖然MPLC 沒有明確的病因，但了解其相關(guān)的影響因素也會(huì)為臨床的診療提供相應(yīng)的幫助。

2 MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

MARTINI 和MELAMED 早在1975 年就提出了MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：Martini—Melamed標(biāo)準(zhǔn)[2]。其要點(diǎn)如下：(1)sMPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①不同的病灶相互孤立且相距一定的距離；②不同的病灶組織學(xué)類型不同；③若組織學(xué)的類型相同時(shí)，則不同病灶應(yīng)在不同的解剖區(qū)域中，最低標(biāo)準(zhǔn)是位于不同的肺段，且相同的淋巴引流部位沒有轉(zhuǎn)移病灶，診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移；④不同病灶發(fā)現(xiàn)的間隔時(shí)間應(yīng)該小于6個(gè)月。(2) mMPLC：①組織學(xué)類型不同；②若不同病灶的組織學(xué)類型相同時(shí)，則無瘤時(shí)間間隔至少2 年，或不同的病灶起源于不同的原位癌，或第二原發(fā)肺癌在不同肺葉或不同側(cè)肺時(shí)，相同的淋巴引流部位沒有轉(zhuǎn)移病灶，診斷時(shí)無肺外轉(zhuǎn)移。總的來說，病灶的位置、病理類型以及共同淋巴通道均屬于多原發(fā)肺癌的診斷重點(diǎn)，而且該標(biāo)準(zhǔn)簡便，可操作性強(qiáng)，所以在臨床上曾得到了廣泛的運(yùn)用。隨后ANTAKLI 等[12]次加入了DNA 檢測，但受限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平，沒有得到廣泛的運(yùn)用。時(shí)間來到21世紀(jì)，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)對(duì)MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了多次修訂，在2003年將mMPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩次腫瘤間隔時(shí)間延長至4 年[13]，2007 年的診斷要點(diǎn)沒有明顯區(qū)別[14]，2013 年ACCP 指南在之前的基礎(chǔ)上體提出可以利用肺腺癌組織學(xué)亞型幫助診斷[15]。但有研究表明，以上幾種診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果并沒有明顯差異[16]。目前臨床上運(yùn)用的指南種類也是比較復(fù)雜，但總體上是以2013年的ACCP指南為標(biāo)準(zhǔn)。

然而，ACCP 指南也建議：雖然現(xiàn)在存在著許多MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但均只能作為診斷MPLC的參考，需要綜合考慮臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征才能更好地對(duì)MPLC 和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌展開鑒別。也就是說，現(xiàn)在MPLC 的診斷并沒有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，MPLC 需要多學(xué)科醫(yī)師共同參與、綜合診斷，如果條件許可的話，術(shù)前通過纖維支氣管鏡或者肺穿刺進(jìn)行病灶活檢可提高M(jìn)PLC的診斷率。

3 MPLC的鑒別診斷

以往的報(bào)道顯示，sMPLC患者的5年生存率為0%～44%[17-18]，這一生存數(shù)據(jù)范圍如此之廣的原因值得思考：臨床診斷為MPLC的患者之中可能包括一些肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的患者[19]。所以MPLC的鑒別診斷有著重要的意義。很長一段時(shí)間里，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理類型是MPLC的主要鑒別方式，但當(dāng)不同癌灶的病理類型和影像學(xué)特征相似時(shí)，則很難將其區(qū)分開來。近年來，基因突變研究的進(jìn)展為鑒別MPLC和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌提供了分子基礎(chǔ)[20-21]。人們可以從MPLC的影像學(xué)表現(xiàn)、分子生物學(xué)水平展開鑒別。

臨床上MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌及復(fù)發(fā)癌的鑒別診斷大多是通過CT進(jìn)行的。MPLC的癌灶進(jìn)展速度較慢，多為孤立圓形結(jié)節(jié)，可有分葉、毛刺及胸膜凹陷征[22]，可伴支氣管狹窄或肺不張，常表現(xiàn)為密度不均的結(jié)節(jié)共存，這可能與MPLC 各個(gè)癌灶生長速度不一致有關(guān)。有研究顯示：肺部實(shí)性結(jié)節(jié)的直徑越大，該結(jié)節(jié)為惡性的概率也越大[23]。GWENDOLYN等[24]研究表明，發(fā)現(xiàn)肺癌首次確診的直徑一般小于30 mm；也有研究表明，癌灶的直徑越大，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率也隨之增加。由于各個(gè)患者的癌灶發(fā)展情況不同，不同淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移概率也會(huì)有差異[25]。所以當(dāng)肺部CT 表現(xiàn)為多發(fā)直徑＞10 mm 的孤立性結(jié)節(jié)，且不伴有明顯轉(zhuǎn)移征象時(shí)，應(yīng)該考慮診斷為MPLC[26]。肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌的癌灶進(jìn)展速度較快，常表現(xiàn)為球形陰影，多呈現(xiàn)為周圍型肺癌，分葉、毛刺及胸膜凹陷征少見，支氣管狹窄及肺不張少見[27]。

雖然目前臨床上通常用CT 來鑒別MPLC 與肺轉(zhuǎn)移癌及肺癌復(fù)發(fā)，但最近的研究表明：正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)在MPLC 的鑒別方面也有著重要的意義。2010 年，DIJKMAN 等[28]對(duì)37 例患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，首次報(bào)道了△SUV 值(標(biāo)準(zhǔn)化攝取值之間的差異)可用于診斷MPLC，在這些患者中，第二原發(fā)肺癌患者的△SUV值明顯高于肺轉(zhuǎn)移癌患者(58%比28%，P＜0.001)。此外，LIU等[29]在2019年的研究表明PET/CT圖像上兩個(gè)獨(dú)立癌灶的SUVmax比值有助于MPLC與肺轉(zhuǎn)移癌的鑒別。因此，有理由認(rèn)為使用18F-氟代脫氧葡萄糖PET (18F-FDGPET)獲得的圖像的SUV值可以用于鑒別MPLC與肺轉(zhuǎn)移癌[30]。

隨著分子技術(shù)的發(fā)展，近年來有人提出從分子水平上鑒別MPLC[31]。由于MPLC和轉(zhuǎn)移癌之間克隆起源的不同，MPLC 的癌灶具有獨(dú)立的起源，而轉(zhuǎn)移癌起源于原發(fā)腫瘤[32]，在分子水平上能發(fā)現(xiàn)各癌灶不同的屬性，對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行鑒別[33]。IZUMI等[34]通過對(duì)42 例MPLC 進(jìn)行全面的基因檢測，包括EGFR、KRAS、ALK等，發(fā)現(xiàn)很大一部分患者的病灶在基因?qū)W上存在異質(zhì)性。有研究表明在35%～60%的MPLC 患者中，p53 基因突變可用來明確各病灶的克隆起源是否相同[35]。許多研究表明，MPLC 的鑒別診斷也可以在EGFR突變的基礎(chǔ)上進(jìn)行[36-38]，EGFR突變?cè)诜伟┌l(fā)病機(jī)制中是一個(gè)常見的早期事件，因此它是一個(gè)有用的標(biāo)記物，無論是單獨(dú)測定還是與p53一起，都是鑒別肺癌克隆起源的有用標(biāo)記物，特別是當(dāng)多個(gè)腫瘤具有相似的組織病理學(xué)特征時(shí)，EGFR 的作用尤其明顯[39]。除此之外，雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)也被應(yīng)用于探索MPLC 病灶的克隆起源[40]，這項(xiàng)分析增強(qiáng)了區(qū)分MPLC和轉(zhuǎn)移癌的能力[41]。Murphy 等基于腫瘤DNA 的配對(duì)測序(Mate-pair sequencing，MPseq)的研究能夠識(shí)別出不同腫瘤的基因特點(diǎn)，也被證明了在鑒別MPLC 和轉(zhuǎn)移癌的有效性[42]。但是目前，這些檢測方法對(duì)醫(yī)院的整體水平有較高要求，再加上經(jīng)濟(jì)條件的影響，在臨床上并沒有得到廣泛運(yùn)用。

4 MPLC的臨床分期

如果按照最新的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)：不同肺段但在同一肺葉的多個(gè)癌灶為T3期，不同肺葉但在同側(cè)肺的多個(gè)癌灶為T4期，而位于雙側(cè)肺葉的多個(gè)癌灶則為M1a期[43]。但肺內(nèi)多發(fā)的癌灶考慮為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌而不是MPLC 應(yīng)該是這種分期方法的前提條件。對(duì)于MPLC的患者，這種分期方式并不合適，會(huì)導(dǎo)致很多人被過度分期，不能進(jìn)行更積極的手術(shù)治療，只能接受一些保守治療：如放、化療，靶向治療等。這會(huì)使MPLC 的預(yù)后向著不好的方向發(fā)展。對(duì)于MPLC 而言,每個(gè)不同的癌灶都應(yīng)該在TNM分期系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行單獨(dú)分期并進(jìn)行單獨(dú)的描述，并以最晚期的分期作為MPLC 患者的最終分期，最后根據(jù)這個(gè)分期來指導(dǎo)后續(xù)的治療。

5 MPLC的治療

目前，MPLC的治療仍然沒有權(quán)威性的指南，對(duì)臨床醫(yī)師來說仍是一種挑戰(zhàn)。根據(jù)最新的ACCP治療指南[16]，sMPLC 和mMPLC 均應(yīng)行根治性手術(shù)切除術(shù)。另外，CHEN 等[44]報(bào)道sMPLC 的5 年生存率遠(yuǎn)高于晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的生存率，故對(duì)于MPLC的治療應(yīng)在排除手術(shù)禁忌證的條件下盡量爭取早期手術(shù)以求獲得最佳療效?？梢赃x擇的手術(shù)方式包括：楔形、肺葉乃至全肺切除術(shù)[45]。無論是何種手術(shù)方式，術(shù)中徹底地清掃淋巴結(jié)對(duì)提高治愈率、減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及完善分期都具有重要的意義。

對(duì)于癌灶位于同側(cè)肺的sMPLC，手術(shù)方式的選擇如下：(1)肺葉切除術(shù)多于同一肺葉的多個(gè)癌灶；(2)若癌灶位于不同肺葉，在沒有明顯手術(shù)禁忌證情況下可行同期手術(shù)，對(duì)較小的癌灶行楔形切除術(shù)，對(duì)較大癌灶行肺葉切除術(shù)，如果多個(gè)癌灶都很小，則都可以行楔形切除術(shù)。

對(duì)于癌灶位于雙側(cè)肺的sMPLC 的治療近年來臨床上仍有爭議，ZHANG 等[46]的研究提倡避免同期雙側(cè)手術(shù)治療sMPLC，但也有研究表明對(duì)于肺功能條件較好的年輕患者，同期肺楔形切除手術(shù)也是可行的[47]，其術(shù)后平均住院時(shí)長及并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)于分期手術(shù)的患者并沒有明顯提升[48-49]。因此，對(duì)于癌灶位于雙側(cè)肺葉的sMPLC 的治療需要綜合考慮癌灶的大小、分布情況、患者肺功能的儲(chǔ)備情況等，雙側(cè)癌灶較小的患者可行同期雙側(cè)肺楔形切除術(shù)，但那些雙側(cè)癌灶較大的患者，肺楔形切除術(shù)不能很好的清除掉腫瘤，而肺葉切除術(shù)對(duì)患者肺功能的損傷又太大，這個(gè)時(shí)候分期手術(shù)是一種更好的選擇。

對(duì)于mMPLC 而言，有研究已經(jīng)證明了外科手術(shù)的安全性和有效性[50-51]，但針對(duì)第二原發(fā)肺癌最佳的手術(shù)方式還沒有確定。YANG等[52]最近的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告顯示肺葉切除術(shù)是最佳的手術(shù)方式，但對(duì)于直徑＜2 cm 的癌灶，亞肺葉切除術(shù)與肺葉切除術(shù)具有相同的效果。如果患者有足夠的肺功能儲(chǔ)備或者癌灶直徑＞2 cm，肺葉切除術(shù)可以獲得良好的長期生存。但是對(duì)于肺功能較差或者癌灶直徑＜2 cm 的患者，亞肺葉切除術(shù)對(duì)降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、促進(jìn)患者術(shù)后的恢復(fù)、改善生存質(zhì)量都有著重要的意義。

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)對(duì)有明顯手術(shù)禁忌證或晚期肺癌患者是一種不錯(cuò)的替代治療方法，MIYAZAKI 等[53]研究顯示SBRT 可以降低早期NSCLC 的病死率，SHIRVANI等[54]研究表明，SBRT 和手術(shù)對(duì)早期NSCLC 的治療效果相似。對(duì)于分期較晚的MPLC患者，術(shù)前的新輔助化療以及術(shù)后輔助化療也是可以選擇的方案[55]，但是值得注意的是，對(duì)于那些具有不同病理類型的MPLC患者，其化療標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。近年來，隨著肺癌基因?qū)W研究的發(fā)展，靶向治療逐漸走進(jìn)了人們的視野，針對(duì)EGFR、ALK、KRAS 等基因突變的靶向藥物逐漸增多，通過纖維支氣管鏡或者肺穿刺取得病理標(biāo)本并進(jìn)行基因檢測，若檢測結(jié)果提示對(duì)某種特定靶向藥物敏感，靶向治療可明顯改善患者預(yù)后[56]。

6 MPLC的預(yù)后

由于現(xiàn)有TNM 分期并不適用于MPLC，可以預(yù)見的是TNM 分期并不會(huì)影響MPLC 的預(yù)后。SONG等[57]研究表明sMPLC 術(shù)后的5 年生存率可達(dá)45%，明顯高于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌，較之前Pommier、Mathisen 等的數(shù)據(jù)[18-19]有了明顯的提升，這可能是因?yàn)閷?duì)sMPLC的認(rèn)識(shí)逐漸加深，有一部分早期sMPLC被篩查出來并接受對(duì)應(yīng)的治療。LV等[58]回顧性研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤的病理類型、大小以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是sMPLC預(yù)后的影響因素，其中，淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移是影響sMPLC預(yù)后的最突出因素[59]。研究表明，mMPLC 患者與sMPLC 患者術(shù)后的5 年生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[60-61]，其預(yù)后與第二原發(fā)肺癌出現(xiàn)時(shí)間有關(guān)，兩個(gè)癌灶的時(shí)間間隔越長，患者的預(yù)后越好[62]，二次手術(shù)中，腫瘤是否完全切除對(duì)預(yù)后有著重要的影響[63]。總的來說，mMPLC 與sMPLC 的預(yù)后無明顯差異，且都遠(yuǎn)好于肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，積極的治療方式會(huì)導(dǎo)致更好的預(yù)后[64]。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)該對(duì)MPLC 的治療持有積極的態(tài)度，這樣也會(huì)改善患者的焦慮，使預(yù)后向好的方向發(fā)展，

7 展望

近年來，隨著CT等檢測技術(shù)的不斷發(fā)展、肺癌篩查人數(shù)的逐漸增多，MPLC 的檢出率也逐漸升高。MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷對(duì)疾病的治療及預(yù)后有著重要的意義。常規(guī)的CT、病理等檢查方法并不能很好的解決診斷上的困難，PET/CT 的SUV 值以及分子生物學(xué)的檢查能提供有效的幫助。對(duì)于肺功能尚可且無明顯手術(shù)禁忌證的MPLC患者，手術(shù)治療依舊是首要選擇。而失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者也有著化療、SBRT、靶向治療等治療手段。相信隨著MPLC研究的展開和深入，一定會(huì)有更明確、更規(guī)范的治療指南來指導(dǎo)臨床實(shí)踐，改善MPLC患者的預(yù)后。