生肌活血方外用治療阿帕替尼引起的手足綜合征的臨床效果

徐琦　　鄧德厚　鐘方明

[摘要] 目的 探討生肌活血方外用治療阿帕替尼引起手足綜合征的臨床效果。 方法 選取2017年11月至2019年10月我院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各82例。對(duì)照組患者予以尿素霜涂抹患處進(jìn)行治療，給藥劑量10 g/次。試驗(yàn)組患者則采用生肌活血方外用治療。以治療28 d為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后，比較兩組患者治療前后的手足綜合征分級(jí)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)的變化，統(tǒng)計(jì)其臨床療效。 結(jié)果 治療后，兩組患者的HFS分級(jí)情況較治療前均有所好轉(zhuǎn)（P<0.05），且治療后試驗(yàn)組患者的HFS分級(jí)的情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組患者治療的總有效率為80.49%，高于對(duì)照組的56.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）較治療前均有明顯降低（P<0.01），且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 針對(duì)阿帕替尼引起手足綜合征，采用生肌活血方外用治療，能起到較好的臨床效果，促進(jìn)患者癥狀的改善。

[關(guān)鍵詞] 生肌活血方;外用;阿帕替尼;手足綜合征;HFS分級(jí);皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)

[中圖分類號(hào)] R758.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）16-0137-05

Analysis on the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome caused by apatinib

XU Qi1， 2 DENG Dehou2， 3 ZHONG Fangming4

1.Department of Abdominal Oncology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou? ?310022， China; 2.Institute of Cancer and Basic Medicine， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou? ?310022， China; 3.Department of Traditional Chinese Medicine， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Hangzhou? ?310022， China; 4.Department of Chest Surgery， Zhejiang Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Hangzhou? ?310003， China

[Abstract] Objective To investigate and analyze the clinical efficacy of Shengji Huoxue Prescription on hand-foot syndrome （HFS） caused by apatinib. Methods A total of 164 cancer patients with HFS caused by apatinib admitted to our hospital from November 2017 to October 2019 were selected as the study objects， and they were divided into the experimental group and the control group，with 82 cases in each group according to the random number table method. Patients in the control group were treated with urea cream applied to the affected area with a dose of 10 g/time，while those in the experimental group were treated with Shengji Huoxue Prescription for external treatment. 28 days were taken as a course of treatment. After a course of treatment， the changes of HFS classification and quality of life （QoL） index of patients with skin disease before and after treatment were compared between the two groups， and the clinical efficacy was counted. Results After treatment， the HFS classification of patients in both groups were improved more significantly than that before treatment（P<0.05）. And after treatment， the HFS classification of patients in the experimental group was better than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. The total effective rate in the experimental group was 80.49%，which was higher than that of 56.10% in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. After treatment， the dermatology life quality index （DLQI） scores between the two group， were significantly lower than those before treatment（P<0.01）. Meanwhile， the DLQI score in the experimental group was significantly lower than that in the control group， with statistically significant difference（P<0.01）. Conclusion In view of the HFS caused by apatinib， the external application of Shengji Huoxue Prescription can achieve better clinical efficacy and promote the improvement of patients′ symptoms.

[Key words] Shengji Huoxue Prescription; External use; Apatinib; Hand-foot syndrome; HFS classification; Dermatology life quality index

阿帕替尼屬于抗血管生成抑制劑新藥，是臨床常用的靶向治療藥物[1]。其能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（Recombinant vascular endothelial growth factor receptor 2，VGEFR-2）競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合，抑制VGEFR-2酪氨酸激酶的活性，從而阻斷其與VGEFR結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤功效[2]。阿帕替尼自2014年獲批上市以來(lái)，在晚期胃癌、原發(fā)性肝癌等各種惡性腫瘤疾病的治療中均獲得了良好的應(yīng)用效果，尤其對(duì)于晚期胃癌三線及以上的治療效果顯著[3]。阿帕替尼雖然化療效果可觀，能有效延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期限，但其存在一定的神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性及皮膚毒性。既往臨床研究[4]顯示，阿帕替尼在口服給藥時(shí)存在諸多的不良反應(yīng)，如高血壓、腹瀉以及手足綜合征等。其中手足綜合征（Hand-foot syndrome，HFS）是一種化療藥物引發(fā)的特殊毒副反應(yīng)類型之一[5-6]，屬于特異性的皮膚及神經(jīng)損傷綜合征[7]。除了阿帕替尼外，卡培他濱、希羅達(dá)等藥物也會(huì)引發(fā)HFS。HFS主要表現(xiàn)為手掌部位、足部的麻木感、疼痛感、燒灼感等感覺(jué)異常，以及紅斑腫脹、起皰皸裂等皮損癥狀[8]。統(tǒng)計(jì)[9]顯示，在阿帕替尼Ⅱ期、Ⅲ期治療中，HFS的發(fā)生率為27%～35%，且HFS的發(fā)生與阿帕替尼的劑量存在一定的相關(guān)性。HFS的發(fā)生不僅給患者的生活帶來(lái)了極大的不便，影響其生活質(zhì)量，也會(huì)因此需要下調(diào)阿帕替尼的用藥劑量甚至停藥，從而影響化療的效果。因此有效治療HFS，對(duì)于保障阿帕替尼的維持治療有積極意義。目前，西醫(yī)對(duì)于HFS尚無(wú)特異性的治療手段，主要以維生素B6口服治療、減緩HFS的發(fā)生及局部皮膚護(hù)理為主[10]，但效果都不理想[11]。中醫(yī)理論認(rèn)為，HFS可歸于“絡(luò)病”“痹證”的范疇[12]。由于氣虛血瘀，血行不暢，四肢經(jīng)脈失于濡養(yǎng)而發(fā)病，其治療宜益氣活血通絡(luò)。本研究選取2017年11月至2019年10月浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對(duì)象，對(duì)部分患者采用生肌活血方外用治療，取得了良好的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2019年10月浙江省腫瘤醫(yī)院和浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的因阿帕替尼治療引發(fā)手足綜合征的腫瘤患者164例作為研究對(duì)象，其中男性患者占比53.27%（89/164），女性患者占比45.73%（75/164）。年齡37～82歲，平均（54.82±11.70）歲。腫瘤類型：胃癌43例，肝癌35例，肺癌25例，膽管癌22例，惡性黑色素瘤19例，腸癌11例，軟組織腫瘤9例;HFS等級(jí)：2級(jí)91例，3級(jí)73例。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將164例腫瘤患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各82例。對(duì)照組男性患者占比54.88%（45/82），女性患者占比45.12%（37/82）。年齡40～82歲，平均（56.62±12.04）歲。腫瘤類型：胃癌21例，肝癌18例，肺癌12例，膽管癌11例，惡性黑色素瘤10例，腸癌5例，軟組織腫瘤5例;HFS等級(jí)：2級(jí)45例，3級(jí)37例。試驗(yàn)組男性患者占比53.66%（44/82），女性患者占比46.34%（38/82）。年齡37～82歲，平均（53.39±11.40）歲。腫瘤類型：胃癌22例，肝癌17例，肺癌13例，膽管癌11例，惡性黑色素瘤9例，腸癌6例，軟組織腫瘤4例;HFS等級(jí)：2級(jí)46例，3級(jí)36例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型以及HFS分級(jí)一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，符合倫理要求。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[13]? ①確診為惡性腫瘤，采用阿帕替尼治療，且一般情況良好，Karnofsky評(píng)分>60分者;②美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的HFS等級(jí)≥2級(jí)者;③自愿參與本研究者;④心肝腎功能無(wú)嚴(yán)重異常者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[13]? ①存在其他原因引發(fā)的手足皮膚病變者;②有藥物接觸過(guò)敏史者;③因腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重糖尿病等疾病導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)病變者;④中途退出研究者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組患者? 采用尿素霜（蘇州力康皮膚藥業(yè)技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇衛(wèi)消證字（2009）第0110號(hào)，規(guī)格：50 g/盒）涂抹患處進(jìn)行治療，每日涂抹3次。

1.3.2 試驗(yàn)組患者? 采用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治療。生肌活血方的組方：生黃芪45 g、生大黃15 g、當(dāng)歸15 g、生地黃30 g、紅花10 g、紫草10 g、川芎15 g。將以上中藥加入2000 mL水中，煎煮至1500 mL。加熱至80℃，先對(duì)患處進(jìn)行熏蒸，每次熏蒸時(shí)間為10 min，待藥液溫度冷卻至37℃時(shí)，再對(duì)患處進(jìn)行浸泡，浸泡時(shí)間為20 min。每日早晚各使用生肌活血方外用熏蒸和浸泡治療1次。

以治療28 d為1個(gè)療程，兩組患者均治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 兩組患者的治療前后HFS分級(jí)的變化情況比較? ? HFS分級(jí)參照NCI的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，分為1～3級(jí)[14]，患者手足的皮膚發(fā)生局部紅斑、脫屑、過(guò)度角化等輕微改變，伴有輕度麻木感、刺痛感及灼燒感，但對(duì)日常生活無(wú)影響為1級(jí);患者手足皮膚發(fā)生較大范圍的紅斑、脫屑、腫脹，但表面完整，伴有麻木感、刺痛感及灼燒感，對(duì)其日常生活造成一定的影響為2級(jí);患者手足的皮膚發(fā)生腫脹、水泡、出血、潰瘍及剝落等明顯的損傷，刺痛感及灼燒感強(qiáng)烈，對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響，自理能力受限為3級(jí)。

1.4.2 兩組HFS患者臨床療效比較[15]? 臨床療效分為顯效、有效及無(wú)效3個(gè)等級(jí)，其中治療后患者的臨床癥狀顯著緩解，HFS分級(jí)下降1級(jí)以上為顯效;治療后患者的臨床癥狀有所緩解，HFS分級(jí)下降1級(jí)為有效;治療后患者的臨床癥狀沒(méi)有緩解甚至加重，HFS分級(jí)沒(méi)有下降為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 兩組HFS患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（Dermatology life quality index，DLQI）比較[16]? 設(shè)計(jì)DLQI調(diào)查問(wèn)卷表，問(wèn)卷表共設(shè)有10個(gè)問(wèn)題，包括癥狀感受、日?；顒?dòng)、休閑娛樂(lè)、工作學(xué)習(xí)、人際關(guān)系和治療等。每個(gè)問(wèn)題都有“無(wú)”“輕微”“中度”“嚴(yán)重”4個(gè)選擇項(xiàng)，分別對(duì)應(yīng)0、1、2、3分。滿分為30分。分?jǐn)?shù)越高表示患者的生活質(zhì)量越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，HFS分級(jí)的等級(jí)資料采用軼和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HFS分級(jí)的變化情況比較

治療后，兩組患者的HFS分級(jí)情況較治療前均有所好轉(zhuǎn)（P<0.05）;且治療后試驗(yàn)組患者的HFS分級(jí)的情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2兩組患者的臨床療效比較

試驗(yàn)組患者治療的總有效率為80.49%，高于對(duì)照組的56.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3兩組患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）比較

治療前兩組的DLQI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者DLQI較治療前均有明顯降低（P<0.01），而試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表4。

3 討論

HFS是由于化療引發(fā)的特異性手足毒性反應(yīng)，四肢局部感覺(jué)喪失性紅斑是其典型特征，患者往往伴有刺痛感及灼燒感，隨著病情的加重，局部皮膚會(huì)出現(xiàn)出血、腫脹、潰瘍，影響其日常生活[17]。阿帕替尼是抑制血管生成的抗腫瘤新藥，能夠通過(guò)與VGEFR-2進(jìn)行高選擇性地結(jié)合，抑制VGEFR-2的功能，有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及血管生成，最終引起HFS，且阿帕替尼引起的HFS多為劑量累積所致。阿帕替尼引起的HFS多于治療后2～3 周發(fā)生，其誘發(fā)HFS的機(jī)制目前尚不明確，有學(xué)者[18]認(rèn)為，可能是與藥物殘留于皮膚組織，藥物在阻斷VGEFR-2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)程中，損害了真皮的血管生成，毛細(xì)血管的修復(fù)能力下降有關(guān)。HFS雖然能通過(guò)調(diào)整阿帕替尼用量緩解，但這勢(shì)必會(huì)影響化療的正常進(jìn)行。常規(guī)VB6防治的效果不理想，尿素霜涂抹患處進(jìn)行局部皮膚護(hù)理也僅能起到一定的緩解皮損效果[19]。HFS在中醫(yī)理論中歸于“絡(luò)病”“痹證”的范疇，認(rèn)為其病機(jī)在于臟腑陽(yáng)氣衰弱，營(yíng)衛(wèi)失和，氣血兩虛，血瘀阻絡(luò)，氣血不能達(dá)于四末，血脈失于濡養(yǎng)，久而成痹。因此HFS的中醫(yī)治療應(yīng)益氣通絡(luò)，化瘀活血。生肌活血方是由生黃芪、當(dāng)歸、生地、生大黃、紅花、紫草、川芎等多味中藥構(gòu)成的方劑。其中生黃芪性甘溫，能補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表，還有托瘡生肌的功效。當(dāng)歸性溫，可補(bǔ)血益氣，活血祛瘀，而生地黃性寒，能滋陰益氣，補(bǔ)血活血。當(dāng)歸、生地黃二者皆是補(bǔ)血益氣的首選中藥。生大黃則有助于逐瘀通經(jīng)，消瘀止血。紅花屬心肝經(jīng)，其功效主要在于活血行瘀，利氣止痛[20]。紫草性寒，可解毒祛斑，清熱消腫，還能殺菌消炎，對(duì)于燙傷、濕疹等皮損具有較好的護(hù)膚效果。川芎辛溫，歸肝膽經(jīng)，可活血化瘀，祛風(fēng)止痛，對(duì)于血瘀氣滯諸痛證具有較好的治療效果。當(dāng)歸、生地與黃芪三者為君藥，以生大黃、紅花、紫草、川芎為臣藥，諸藥合用，可共奏活血化瘀、扶正益氣之功效，且補(bǔ)中有行，補(bǔ)而不滯[21]。

HFS分級(jí)是參照NCI的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定分析，是一種常用且行之有效的方法。通過(guò)HFS分級(jí)能夠清楚的評(píng)價(jià)治療效果。DLQI[22]主要用于評(píng)價(jià)皮膚病對(duì)患者生活造成的困擾及帶來(lái)的不便，是一種比較簡(jiǎn)單且有效的評(píng)分方法。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的HFS分級(jí)的情況優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組患者治療的總有效率為80.49%，高于對(duì)照組的56.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組的DLQI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者DLQI較治療前均有明顯降低（P<0.01），而試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。與錢(qián)丹萍[23]的研究結(jié)果一致，采用生肌活血方外用治療阿帕替尼引起的HFS，對(duì)患處進(jìn)行熏蒸、浸泡，能使藥力直達(dá)四肢，促進(jìn)四肢經(jīng)絡(luò)氣血通暢，化瘀止痛，去腐生肌，能起到較好的臨床效果，促進(jìn)患者癥狀的改善。

綜上所述，針對(duì)阿帕替尼引起手足綜合征，采用生肌活血方外用治療，能起到較好的臨床效果，促進(jìn)患者癥狀的改善。

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（收稿日期：2020-11-04）