腎功能亢進對兒童患者萬古霉素血藥谷濃度及藥動學參數(shù)影響

呂春樂， 陸杰久， 李呈欣， 周思茹， 韋胤伊， 劉滔滔

腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）的特征是肌酐清除率增加和腎臟對藥物的清除增加，可影響經(jīng)腎臟消除代謝藥物（萬古霉素、β內(nèi)酰胺類等）的藥動學參數(shù)，導致抗菌藥物亞治療血藥濃度，增加治療失敗風險[1]。兒童ARC定義為估計的腎小球濾過率（eGFR）≥ 130 mL·min-1·1.73 m-2[2]。萬古霉素屬糖肽類抗生素，常用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等革蘭陽性細菌感染，約90%經(jīng)腎臟清除，藥物清除率與肌酐清除率直接相關(guān)[3]。近年來，國內(nèi)外已有研究表明ARC狀態(tài)影響萬古霉素血藥濃度[2,4-6]。但目前國內(nèi)尚未有針對ARC兒童患者藥動學參數(shù)影響的報道。本研究通過與非ARC患者進行比較探討ARC對兒童患者萬古霉素血藥濃度等藥動學參數(shù)的影響，并分析穩(wěn)態(tài)谷濃度與藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）的相關(guān)性，旨在為優(yōu)化ARC兒童患者萬古霉素個體化治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月—2019年12月本院住院期間靜脈使用萬古霉素并同時測定了萬古霉素血藥濃度及腎功能的兒童患者236例。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（NO.2017-KY-019）。

納入標準：①年齡2～18歲；②靜脈使用萬古霉素且有穩(wěn)態(tài)血藥濃度及腎功能測定數(shù)據(jù)。排除標準：①非谷濃度時間采集血樣；②腎移植；③行連續(xù)性腎臟替代治療；④正在接受血液透析或血液濾過；⑤血管囊性纖維化；⑥甲狀腺功能異常。

1.2 資料收集

收集患者資料： ①人口學資料包括性別、年齡、身高、體重；②臨床資料包括診斷、萬古霉素給藥方案、合并用藥情況（腎毒性抗菌藥物，包括氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素等藥物；血管升壓藥物包括腎上腺素、多巴胺、間羥胺等藥物）、是否入住ICU等；③血常規(guī)檢查結(jié)果包括肝、腎功能、萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)。膿毒癥診斷均符合膿毒癥和感染性休克第三版國際共識定義[7]。

1.3 方法

1.3.1 分組 根據(jù)Hoek公式[8]eGFR進行分組，eGFR≥ 130 mL·min-1·1.73 m-2為 ARC 的臨界值。若患兒eGFR大于此臨界值納入ARC組，eGFR小于此臨界值納入非ARC組。

1.3.2 穩(wěn)態(tài)谷濃度 萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度至少在第4 個維持劑量給藥后，下一次給藥前30 min取靜脈血標本測定。采集的靜脈血離心后取上清血漿（不少于50 μL）置于西門子Viva-E 自動化檢測儀，采用酶放大免疫法測定萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。其中西門子Viva-E 自動化檢測儀、萬古霉素檢測試劑盒均為美國Siemens Healthcare Diagnostic Inc產(chǎn)品，所用儀器的檢測限為2.0～50.0 mg/L，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均＜10%。

1.3.3 藥動學參數(shù)計算 選用課題組前期建立的2～18歲中國兒童群體藥動學模型[9]，運用NONMEM軟件（Version 7.4）中的貝葉斯反饋模塊對患兒的個體藥動學參數(shù)進行模擬，求出患兒個體谷濃度預測值。

其中，CL為萬古霉素清除率；CYSC為胱抑素C；age為年齡；V為萬古霉素表觀分布容積。

1.3.4 統(tǒng)計分析 采用IBM SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布或近似正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示；不同組之間的正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料采用獨立樣本秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。采用Medcalc version 11.4.2.0 版軟件進行作圖。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共納入兒童患者236例共236個血藥谷濃度點，ARC組110例，非ARC組126例，ARC發(fā)生率為46.6%。兩組患兒性別、血肌酐、胱抑素、eGFR比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ARC組術(shù)后患者更多，但膿毒癥患者更少，與非ARC組患者相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患兒在年齡、體重、身高、體表面積、基礎疾病、合并腎毒性抗菌藥物及血管升壓藥物等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ARC組與非ARC組患兒一般臨床資料比較Table 1 Clinical data of children with or without augmented renal clearance

2.2 萬古霉素藥動學參數(shù)

經(jīng)NONMEM軟件貝葉斯反饋模塊模擬和計算得到兩組患兒藥動學參數(shù)，見表2。ARC組和非ARC組患兒藥動學參數(shù)CL、K、t1/2、AUC比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 ARC組和非ARC組患者藥動學參數(shù)Table 2 Pharmacokinetic parameters of children with or without augmented renal clearance

2.3 萬古霉素初始給藥劑量、穩(wěn)態(tài)谷濃度及AUC比較

ARC組、非ARC組患兒初始給藥劑量分別為（42.29±14.37） mg?kg-1?d-1、（43.06±11.23） mg?kg-1?d-1，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度中位數(shù)為4.25（2.87，6.85） mg/L，顯著低于非ARC組7.05 （3.30，12.50） mg/L（P＜0.05），見表4。ARC組患兒AUC為（297.63±132.14 ）h?mg/L，顯著低于非 ARC 組AUC（368.38±191.97）h?mg/L（P＜0.05），見表5。在初始給藥劑量比較差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）的情況下，ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度、AUC顯著低于非ARC組（P＜0.05）。

表3 ARC組和非ARC組患兒萬古霉素初始給藥劑量Table 3 Initial vancomycin dose in children with or without augmented renal clearance

表4 ARC組和非ARC組患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度Table 4 Initial steady-state trough concentrations in children with or without augmented renal clearance

表5 ARC組和非ARC組患者AUC 分布Table 5 Distribution of initial steady-state AUC in in children with or without augmented renal clearance

2.4 萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC相關(guān)性及受試者工作特征曲線（ROC）分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC呈正相關(guān)關(guān)系。其中ARC組（r=0.754，P＜0.001），非 ARC組（r=0.867，P＜0.001），兩者散點圖見圖1。繪制ROC曲線圖尋找AUC＞400 h?mg/L所對應的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值見圖2。結(jié)果顯示，ARC組AUC＞400 h?mg/L所對應的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為6.8 mg/L，ROC曲線下面積為0.928，靈敏度為95.0%，特異度為91.1%。非 ARC 組AUC＞400 h?mg/L所對應的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為8.7 mg/L，ROC曲線下面積為0.950，靈敏度為97.6%，特異度為86.9%。

圖1 ARC組（A）和非ARC組（B）萬古霉素初始穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC散點圖Figure 1 Scatter plot of vancomycin initial trough concentration versus AUC for children with （A） or without （B） augmented renal clearance

圖2 ARC組（A） 和非ARC組（B） AUC＞400 h?mg/L所對應的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值ROC曲線Figure 2 ROC curve of initial trough concentration threshold corresponding to AUC ＞ 400 h?mg/L for children with （A） or without （B） augmented renal clearance

3 討論

目前國外已有較多研究關(guān)注和探討ARC對不同人群萬古霉素血藥濃度的影響[10-12]。Morbitzer等[13]和Sridharan等[14]分別進一步探討了ARC對出血性腦卒中成人和重癥兒童的萬古霉素藥動學參數(shù)的影響。國內(nèi)也已有對于ARC發(fā)生率及對萬古霉素臨床應用影響的報道，唐蓮等[4]在此基礎上進一步對成人ARC患者的萬古霉素谷濃度等藥動學參數(shù)影響因素進行研究，但ARC對兒童患者藥動學參數(shù)影響的研究尚處于起步階段。

本研究中兒童患者ARC發(fā)生率為46.6%，ARC組術(shù)后患者較多，膿毒癥患者較非ARC組少；ARC發(fā)生率與成人重癥患者20%～65%發(fā)生率相近[15]，較國外報道的重癥ARC兒童67%發(fā)生率低[16]，但比國內(nèi)報道的MRSA合并ARC兒童32%的發(fā)生率高[17]。但研究設計、研究周期、ARC定義、腎臟功能評估方法和患者選擇的實質(zhì)性差異會造成不同研究ARC發(fā)生率的差別。有學者指出，全身性炎癥反應綜合征（SIRS）和腎臟功能儲備（RFR）可能與ARC相關(guān)，兩者均可導致腎小球濾過率和腎血流量顯著增加[16,18]。因此，ARC eGFR≥130 mL?min-1?1.73 m-2也被認為是預后良好的標志，因為它可以預測宿主適應和抵抗嚴重感染的能力增強[19-20]。嚴重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)可使患者機體處于較強的炎性反應狀態(tài)導致SIRS，釋放大量炎性介質(zhì)和細胞因子導致血管阻力降低和心輸出量增加，再加上積極的液體治療和正性肌力藥物的使用使腎血流量和腎小球濾過功能顯著增強。因此，此類患者ARC發(fā)生率高。

本研究結(jié)果顯示ARC組患兒萬古霉素的CL加快，t1/2縮短，穩(wěn)態(tài)谷濃度更低，AUC更小，與Morbitzer等[13]和Sridharan 等[14]研究結(jié)論一致。兩組在萬古霉素初始給藥劑量差異無統(tǒng)計學意義，但ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度和AUC顯著低于非ARC組。可見，ARC顯著影響萬古霉素體內(nèi)藥動學參數(shù)。文獻報道ARC患者的高肌酐清除率與萬古霉素血藥濃度呈負相關(guān)，并與萬古霉素前三天的亞治療濃度顯著相關(guān)[5-6]。由于腎臟血流量和腎小球濾過功能顯著增強，萬古霉素經(jīng)腎臟清除增多，導致谷濃度降低。因此，ARC患者與非ARC患者相比需要更大的給藥劑量才能達到同等藥物暴露量。臨床上可通過增加給藥劑量、延長滴注時間增加藥物暴露量[21]。

萬古霉素的臨床和細菌學療效預測指標是血藥濃度-時間曲線下面積／最低抑菌濃度（AUC/MIC）＞400[22]。臨床上較難獲取MIC且為達到急性腎損傷風險最小化，萬古霉素AUC的治療窗范圍狹窄，因此制定萬古霉素劑量的最準確和最佳方法應該是通過AUC指導給藥和監(jiān)測。目前計算AUC方法主要包括兩種：兩點法（峰濃度、谷濃度）和基于群體藥物動力學模型的貝葉斯方法[23]。AUC計算相對復雜繁瑣，臨床實際可操作性不佳，而谷濃度可直接測定，因而目前臨床上常使用萬古霉素谷濃度作為治療藥物監(jiān)測指標。臨床常見MIC值為0.5和1 mg/L[24]。美國感染病學會指南指出在經(jīng)驗性給藥的大多數(shù)情況下，應假定萬古霉素MIC為 1 mg/L[23]。 因 而 本 研 究 以AUC＞400 h?mg/L探尋閾值，此時MIC≤1 mg/L時均可達到AUC/MIC＞400。本研究結(jié)果顯示萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC呈正相關(guān)，ARC組AUC＞400 h?mg/L所對應的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為6.8 mg/L，非ARC組為8.7 mg/L。ARC組和非ARC組患者谷濃度目標值均無需達到10～20 mg/L即可達到AUC/MIC＞400，與國外報道的兒童患者6～10 mg/L即可達到AUC/MIC＞400研究結(jié)果相似[25]。ARC患者肌酐清除率增加，導致腎臟對萬古霉素的清除增強，t1/2縮短，藥物在體內(nèi)代謝較非ARC患者加快。因此，在同等藥物暴露量下ARC患者與非ARC患者相比穩(wěn)態(tài)谷濃度更低。因而ARC患者更易出現(xiàn)亞治療濃度狀態(tài)，進而導致治療劑量不足，治療失敗和耐藥風險增加。

本研究存在一定的局限性：①為回顧性研究，使用基于內(nèi)源性標志物胱抑素C建立的Hoek公式估算eGFR，可能與目前推薦首選使用尿肌酐清除率存在差別。②未能得到MIC值，也未能進一步探究ARC對臨床及細菌學結(jié)局的影響。③部分患兒經(jīng)多次調(diào)整給藥仍無法達到目標暴露量，因而未對調(diào)整給藥后萬古霉素給藥劑量、谷濃度進行分析。

綜上所述，ARC顯著影響兒童患者萬古霉素藥動學過程。與非ARC患兒相比，ARC患兒谷濃度降低，消除速率加快，t1/2縮短，AUC降低，AUC＞400 h?mg/L所對應的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值降低。為更好更快滿足藥動學/藥效學目標，建議根據(jù)不同腎功能狀態(tài)結(jié)合AUC指導下對所有兒童患者進行萬古霉素治療藥物監(jiān)測調(diào)整和優(yōu)化給藥方案，實現(xiàn)個體化精準治療。