人類免疫缺陷病毒感染者預防人乳頭瘤病毒相關腫瘤的研究現(xiàn)狀

章 清， 盧洪洲

艾滋病是全球性公共健康問題，據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（Joint United Nations Programme on HIV/AIDS，UNAIDS）[1]于2020年發(fā)布的報告顯示，截至2019年底全球現(xiàn)存活HIV感染者為3 800萬，新發(fā)感染人數(shù)為170萬，接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）者為2 540萬，覆蓋率達67%。ART能夠有效降低HIV感染的發(fā)病率和病死率，使患者獲得預期壽命并提高生活質(zhì)量[2]。然而，HIV感染者患艾滋病相關腫瘤和非艾滋病定義性腫瘤的危險性很大，其中包括了人乳頭瘤病毒（HPV）相關癌癥。目前宮頸癌被認為是艾滋病定義性腫瘤，而肛門癌被認為是非艾滋病定義性腫瘤[3]。絕大多數(shù)情況下，HPV感染具有自限性，在引起疾病之前能夠被機體免疫系統(tǒng)所清除[4]，但在感染HIV的女性患者中，由于HIV導致HPV高感染率和低清除率，從而具有更高的低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesions, LISL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesions, HISL）的發(fā)病率和發(fā)生宮頸癌 （cervical cancer） 的風險[5-6]。盡管在HIV的治療與護理方面取得了巨大進展，在接受有效ART的HIV感染者中，肛門HPV感染和HSIL的流行率仍然很高，HPV相關的肛門癌癥發(fā)病率持續(xù)上升[7]。本文通過分析HIV感染者發(fā)生HPV相關腫瘤的風險，提出了HPV聯(lián)合預防策略，以減少HIV感染者發(fā)生HPV相關腫瘤的風險、降低HPV相關癌癥的發(fā)病率和死亡率，為我國管理HIV結(jié)合控制HPV相關腫瘤的方法提供參考。

1 HIV是HPV相關腫瘤的危險因素

1.1 人群HPV感染率：HIV陽性人群顯著高于HIV陰性人群

HIV和HPV之間存在相互作用，HPV感染是HIV感染的危險因素，HIV感染是發(fā)生HPV相關癌癥的危險因素[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)HIV感染人群的HPV患病率明顯高于未感染HIV人群：一項單中心前瞻性隊列研究共納入了297例男性HIV感染者，其中192例為男男同性戀者（men who have sex with men，MSM），結(jié)果發(fā)現(xiàn)整體HPV感染率為61%，其中HPV感染率在MSM中為77%，異性戀者為29%；高危型HPV感染率在MSM中為69%，異性戀者中為23%[8]。研究說明了HIV感染者中鱗狀上皮內(nèi)病變的發(fā)生率很高，MSM的發(fā)病率明顯高于異性戀者，MSM是肛門鱗狀上皮內(nèi)病變的獨立危險因素。一項meta分析評估了非艾滋病患者癌癥風險因素在HIV感染者中的流行率[9]，其中18宗研究報告了HPV的流行率，宮頸HPV總體流行率為64%,宮頸高危型HPV的總體流行率為46%，大多數(shù)關于肛門HPV感染的研究人群為MSM，其中肛門任一類型HPV總體流行率為91%，高危型HPV的總體流行率為68%。萬建玉等[10]選取了2017—2018年廣東深圳進行宮頸癌篩查的HIV感染女性，以同期進行篩查的HIV未感染（陰性）女性作為對照各550例，結(jié)果顯示HIV感染女性的HPV感染率、高危型HPV感染率、多重HPV感染、細胞學異常發(fā)生率以及其他陰道疾病感染率均顯著高于HIV未感染女性。高鳴等[11]共納入140例HIV感染MSM人群進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSM人群中HPV感染為109例，陽性率為77.86%，其中高危型HPV感染為81例，陽性率為57.8%；在109例HIV陽性合并HPV感染的MSM人群中，以多重HPV感染為主，占71.56%。

1.2 HIV患者發(fā)生HPV相關腫瘤的風險增加

HIV感染人群獲得相關腫瘤的風險較HIV陰性人群更高，這與HIV感染相關的免疫抑制降低了控制致癌病毒過程的能力有關[12]。HPV感染可引起相關腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，在這個過程中，高危型HPV長期持續(xù)感染為引起癌癥的主要原因，高危型HPV持續(xù)感染可引起子宮頸、外陰、陰道、肛門等部位的癌前病變，最終可進展為浸潤性癌。一項meta分析顯示，與HIV未感染女性相比，HIV感染女性感染HPV的風險更高、HPV清除率更低，從而具有更高的HPV感染率、LISL、HISL發(fā)病率以及宮頸癌的發(fā)病率[5]。Clifford等[6]納入了86項研究共19 883例來自不同國家的HIV感染女性，對其高危型HPV流行率進行了系統(tǒng)評價和meta分析，發(fā)現(xiàn)細胞學檢查正常的HIV感染女性占比59%，非典型鱗狀細胞、LISL、HISL、1級宮頸上皮內(nèi)瘤變、2級宮頸上皮內(nèi)瘤變、3級宮頸上皮內(nèi)瘤變以及侵入性宮頸癌分別占9%、11%、6%、6%、2%、3%和4%。其中非洲是最具有代表性的地區(qū)，發(fā)生的侵入性宮頸癌事件占總事件的96.7%；HPV-16、HPV-18和HPV-45在侵入性宮頸癌HPV感染中所占比例大。因此，HPV感染尤其是高危型HPV感染，應值得HIV感染女性特別關注。肛門癌是HIV感染者中越來越常見的非艾滋病定義性癌癥，其中HPV-16是70%肛門癌中最常見的基因型[12]。HPV在年輕和性活躍人群中非常普遍，因為HPV是通過任何涉及皮膚至皮膚、皮膚至黏膜的性活動進行傳播，包括了陰道、肛門和口交[13]，這意味著MSM也具有一定發(fā)生HPV感染和HPV相關癌癥的風險；其中，HIV感染的MSM肛門HPV感染率極高，可近100%[7]。一項橫斷面研究對320例HIV感染的MSM進行肛管細胞學檢查，198例肛門細胞學檢查正常，在122例細胞學異常的患者中，36%患者為肛門LSIL；51%為肛門HSIL，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，接受ART≥24個月與肛門HSIL減少有關，即長期接受ART對肛門癌的進展具有潛在保護作用[14]。

研究發(fā)現(xiàn)HPV感染以及相關腫瘤的危險因素包括了低CD4+T淋巴細胞計數(shù)和高HIV病毒載量[15-17]：與CD4+T淋巴細胞計數(shù)大于500/mm3的女性HIV感染患者相比，CD4+T淋巴細胞計數(shù)小于200/mm3和在200～500/mm3的女性HIV感染患者清除HPV的可能性分別降低了71%和32%[15]。ACTG 5298研究探討了4價HPV疫苗對預防HIV陽性MSM和女性發(fā)生肛門HPV持續(xù)感染的效果[16]，共納入了575例受試者，其中男性為472例，女性為103例；其中98%參與者接受了聯(lián)合ART，平均持續(xù)時間為4.9年；研究發(fā)現(xiàn)有33%參與者肛門活檢為HISL，與未發(fā)生HISL的受試者相比，該部分參與者的絕對和最低CD4+T細胞計數(shù)較低，病毒載量＞50拷貝/mL。一項隨機安慰劑對照試驗分析了關于肛門黏膜中感染高危型HPV相關的風險因素，多變量分析顯示病毒載量≥200拷貝/mL是高危型HPV感染的風險預測因素，年齡增長是防止感染的保護因素[17]。

2 預防HPV相關腫瘤的聯(lián)合策略

2.1 HPV疫苗接種

目前，針對HPV感染最有效、最特異的手段是預防性接種HPV疫苗，它能夠從根本上阻斷HPV傳播，是一項重要的初級預防策略。2020年UNAIDS發(fā)布了2025年艾滋病防控目標[18]，其中包括了95%育齡婦女接受艾滋病、性健康和生殖健康服務，而性健康和生殖健康服務中則包含了接種HPV疫苗、宮頸癌監(jiān)測和管理。目前上市的HPV疫苗有3種，分別是2價、4價以及9價疫苗 （見表1）。研究發(fā)現(xiàn)HPV疫苗對成年HIV感染者來說是安全且具有高度免疫原性的[17,19]：一項隨機雙盲安慰劑對照試驗[17]評估了4價HPV疫苗在HIV感染MSM中的安全性和免疫原性，該研究于2012—2014年共納入了162例受試者，其中91.8%受試者接受ART，平均CD4細胞計數(shù)為688.5/μL，肛門黏膜中高危型HPV感染率達73.7%；最終納入的129例受試者被隨機分配為接種疫苗組（66例）和安慰劑組（63例），結(jié)果顯示76% HIV患者在接種第3劑疫苗后的第1個月具有可測量的抗體水平，未發(fā)生與疫苗接種相關的嚴重不良事件；另一項開放標簽隊列研究評估了4價HPV疫苗對HIV陽性婦女的安全性和免疫原性，該研究于2008—2012年在加拿大14所艾滋病門診診所招募了372例女性，共310例至少接受了一劑HPV疫苗，277例接受了3劑，72%參與者在基線時病毒載量已被抑制（＜40拷貝/mL），CD4+T細胞計數(shù)中位數(shù)為510/mm3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未接種疫苗的參與者相比，首次接種疫苗的婦女抗體反應峰值高出1.74～3.05倍，因此計劃在病毒抑制時接種HPV疫苗是最大限度地提高疫苗免疫反應的最佳選擇[19]。此外，研究結(jié)果提供了強有力的證據(jù)表明老年HIV陽性婦女仍然可以從HPV疫苗接種中受益。Mcclung等[20]為了進一步評估疫苗的影響，分析了來自5個站點的人口監(jiān)測數(shù)據(jù)，對年齡為18～39歲、診斷為2～3級宮頸上皮內(nèi)瘤變或原位腺癌（CIN2+）婦女的標本進行了37種HPV類型的檢測，在10 206例中，HPV16/18陽性CIN2+病例的比例和估計數(shù)量從2008年的52.7%下降至2014年的44.1%，其中在接種疫苗的婦女中下降幅度最大。研究表明在美國推出HPV疫苗的8年內(nèi)，18～39歲女性中由HPV疫苗類型引起的宮頸癌前病變比例和估計數(shù)量總體呈下降趨勢，證明了HPV疫苗接種計劃在美國的高度有效性影響。

表1 目前可用的預防性HPV疫苗之間的比較

以上研究表明預防性接種HPV疫苗對HIV感染者是安全且具有免疫原性的，因此應將HPV疫苗納入HIV感染者的腫瘤預防計劃中。但需要注意的是，最易患肛門癌的人群是與男性發(fā)生性關系的HIV陽性男性[21]，如果只對女性人群進行疫苗接種，這部分人群則無法獲得群體免疫保護，因此有必要將該部分人群也納入疫苗接種計劃中。

2.2 早期篩查

由于宮頸癌和肛門癌均是可預防的疾病，因此進行常規(guī)篩查是一項重要的預防和控制措施。一項前瞻性研究評估了672例HIV抗體陽性和陰性婦女宮頸癌的患病情況，發(fā)現(xiàn)HIV陽性宮頸癌患者的平均年齡要比HIV陰性宮頸癌患者小15歲，感染HIV的婦女患宮頸癌的時間要比未感染HIV婦女早10～15年，意味著HIV感染狀態(tài)加速了宮頸癌的進展[22]。因此，針對HIV感染者需要盡早開始篩查，并且縮短篩查間隔時間。一般而言，建議從確診HIV感染起對所有成年婦女進行篩查，并且根據(jù)當?shù)貙嶋HHPV檢測的不同情況，建議每隔1～3年進行一次篩查[23]。一項meta分析評估了埃塞俄比亞HIV感染女性宮頸癌篩查的流行率及其相關因素，發(fā)現(xiàn)埃塞俄比亞HIV感染女性接受宮頸癌篩查的比例很低，宮頸癌篩查的總流行率為18.17%，其中教育水平、對宮頸癌的了解情況以及感知水平與HIV感染女性的宮頸癌篩查情況密切相關；研究結(jié)果表明，除了提供篩查服務外，還需要改進現(xiàn)有的國家宮頸癌篩查策略，加強生殖健康教育和宣傳；此外，宮頸篩查服務應與常規(guī)護理和治療相結(jié)合，以便HIV感染婦女更易獲取相關咨詢服務[24]。

盡管已經(jīng)提出了各種各樣的肛門癌篩查策略，但目前沒有一種策略在隨機對照試驗中得到評估，國際上對最佳的肛門癌篩查策略也沒有達到共識[25]。但由于肛門癌與宮頸癌的相似性以及HIV感染人群中日益增加的肛門癌負擔，對肛門癌進行篩查是合理的。因此，應對感染HIV的MSM進行早期肛門細胞學篩查，以實現(xiàn)早診斷、早治療，從而降低肛門癌發(fā)生的危險。此外，在HPV相關癌癥的早期篩查中，對于篩查方法的選擇應主要取決于各個國家和地區(qū)實際的醫(yī)療資源提供情況和人群的接受程度，以實現(xiàn)最大規(guī)模的人群篩查隊列。

3 總結(jié)與展望

隨著HIV感染者預期壽命的不斷增加，延長的生存期為宮頸癌、肛門癌和其他HPV相關癌癥的發(fā)生發(fā)展提供了更多的時間，這意味著人群預防HPV相關癌癥的需求也將逐漸增加，因此亟需有效的HPV預防和管理策略。

HPV疫苗可有效預防發(fā)生HPV相關腫瘤，已有國家對HIV感染者提出了進行HPV疫苗接種的建議。在我國，HPV疫苗對HIV感染者的預防作用知之甚少。一項橫斷面研究評估了我國烏魯木齊MSM對HPV疫苗的態(tài)度和可接受性，調(diào)查結(jié)果顯示MSM對HPV的了解很少，但大部分的MSM在咨詢后愿意接受HPV疫苗，其中感染HIV的MSM更愿意進行疫苗接種并愿意支付疫苗接種費用[26]。因此醫(yī)務人員不僅需要關注HIV感染者的HPV感染情況，同時應在HIV感染者中大力推廣HPV疫苗，對該人群進行相關知識宣教例如HPV感染的危險性、早期進行HPV篩查的必要性以及相關疫苗接種的建議等，以促進人群對疫苗的認識和了解，從而進一步提高對疫苗的接受程度。此外，在提出疫苗接種建議時，醫(yī)務人員需要針對不同年齡、不同性別人群進行相關疾病和疫苗知識的宣教，指導人群選擇符合個體健康狀況以及經(jīng)濟條件的疫苗類型，從而大大提高疫苗的有效性。

對于年齡太大無法接種疫苗，或在接種疫苗之前已經(jīng)接觸過HPV16和HPV18的男性或女性HIV感染者，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的二級預防可能是降低其患癌癥風險的重要手段。因此，針對該部分人群，需要重點關注腫瘤篩查和相關管理方案，以降低HIV感染者發(fā)生后續(xù)癌癥的危險。此外，需要注意的是安全性行為措施也是減少HPV傳播和感染風險的重要因素，因此在宣教的過程中應告知人群減少危險性行為，從而降低將HIV傳播給性伴侶的風險，同時避免傳播HPV。