萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)時(shí)間提前能否切實(shí)提高藥物有效性和安全性

萬(wàn)古霉素是住院患者最常使用的抗菌藥物之一。2020年萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）的共識(shí)指南進(jìn)行了更新，評(píng)估了自2009年以來(lái)大量萬(wàn)古霉素療效和毒性新數(shù)據(jù)，提高了建議中證據(jù)的強(qiáng)度和質(zhì)量，提供了兒童患者等特殊群體監(jiān)測(cè)和治療的推薦項(xiàng)。對(duì)“疑似或確診為嚴(yán)重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者”，推薦在萬(wàn)古霉素治療最初的24～48 h即可監(jiān)測(cè)藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC），以?xún)?yōu)化萬(wàn)古霉素暴露量并降低毒性。該指南推薦項(xiàng)基于的數(shù)據(jù)證據(jù)有限且質(zhì)量不高，推薦的級(jí)別不強(qiáng)。在萬(wàn)古霉素治療初期進(jìn)行AUC測(cè)定可能是徒勞或沒(méi)有必要的，應(yīng)避免過(guò)度的TDM。現(xiàn)有證據(jù)表明萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性使用很普遍，其中大多數(shù)患者治療不超過(guò)48～72 h，而萬(wàn)古霉素引起急性腎損傷（AKI）的風(fēng)險(xiǎn)增加主要發(fā)生在大劑量治療第5天后。急危重癥患者常表現(xiàn)出生理紊亂，包括腎功能急劇變化以及腎臟清除率和表觀分布容積增加。膿毒癥患者的萬(wàn)古霉素血漿和組織暴露量變化也較快。對(duì)于這些患者，必須TDM，但一旦生理異常消失，最初24～48 h的藥動(dòng)學(xué)測(cè)定對(duì)隨后的藥動(dòng)學(xué)評(píng)估幾乎無(wú)價(jià)值。

自2009年萬(wàn)古霉素共識(shí)指南發(fā)布以來(lái)，MRSA的檢出率一直呈下降趨勢(shì)。盡管常見(jiàn)的萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療可能是針對(duì)MRSA，目前美國(guó)大多數(shù)金黃色葡萄球菌為甲氧西林敏感株（MSSA），且萬(wàn)古霉素MIC≤1 mg/L，標(biāo)準(zhǔn)劑量可以實(shí)現(xiàn)AUC0-24/MIC 400～600的目標(biāo)值。在沒(méi)有明確的萬(wàn)古霉素使用適應(yīng)證情況下，鼻拭子陰性結(jié)果（陰性預(yù)測(cè)值>95%）和臨床改善可停止肺炎患者萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療，而不會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。培養(yǎng)陰性的肺炎患者，在不影響死亡風(fēng)險(xiǎn)的情況下也可停用萬(wàn)古霉素，減少住院時(shí)間和AKI的發(fā)生率。

2020年指南中萬(wàn)古霉素TDM過(guò)渡到AUC/MIC的主要目標(biāo)是安全性，即預(yù)防AKI。但引用的研究中使用血清肌酐升高來(lái)定義AKI，而不是萬(wàn)古霉素所致AKI或需要腎臟替代治療的嚴(yán)重AKI。升高的血清肌酐回落可能沒(méi)有臨床意義，且血清肌酐識(shí)別腎功能減退的特異性較低。在微生物培養(yǎng)回報(bào)陽(yáng)性并進(jìn)行明確治療之前，接受萬(wàn)古霉素治療的臨床穩(wěn)定的患者，可以通過(guò)尿量和血清肌酐變化監(jiān)測(cè)其安全性，并通過(guò)一系列的體格檢查和評(píng)估是否發(fā)生臨床不穩(wěn)定情況來(lái)監(jiān)測(cè)藥物的療效。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎毒性發(fā)生在72～96 h的經(jīng)驗(yàn)性使用停止后，大劑量的萬(wàn)古霉素將導(dǎo)致更多的腎毒性（使用不同的定義），而療效并沒(méi)有提高。因此，在MRSA確診的患者中測(cè)定AUC，改進(jìn)快速診斷檢測(cè)，在確診后1～2 d內(nèi)獲得AUC，這將大大減少萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療患者進(jìn)行AUC監(jiān)測(cè)的次數(shù)。

臨床醫(yī)師和研究人員花費(fèi)大量時(shí)間研究和解決萬(wàn)古霉素劑量問(wèn)題，但幾乎沒(méi)有益處或?qū)ρ芯抠|(zhì)量有提高。同時(shí)，進(jìn)行萬(wàn)古霉素AUC監(jiān)測(cè)將使許多機(jī)構(gòu)面臨挑戰(zhàn)。很少有藥師接受過(guò)萬(wàn)古霉素貝葉斯藥動(dòng)學(xué)或進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)估算軟件的培訓(xùn)。在不必要的情況下中斷臨床工作流程進(jìn)行AUC監(jiān)測(cè)對(duì)患者沒(méi)有任何好處，并有增加其他醫(yī)療錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到很多因素的影響，目前很難支持普遍進(jìn)行萬(wàn)古霉素的AUC監(jiān)測(cè)，特別是缺乏數(shù)據(jù)支持萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療的最初幾天存在AKI風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)行萬(wàn)古霉素AUC/MIC監(jiān)測(cè)僅是一種提高其安全性的手段，需要藥師、醫(yī)師、護(hù)士、實(shí)驗(yàn)室人員共同參與，并借助貝葉斯軟件完成，但這僅適用于嚴(yán)重MRSA感染患者的治療，不能錯(cuò)誤的認(rèn)為適用于所有萬(wàn)古霉素使用者的情況。建議早期進(jìn)行臨床檢查和客觀的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估該藥的安全性和療效，得到不適用的證據(jù)后應(yīng)盡早停止經(jīng)驗(yàn)性使用萬(wàn)古霉素（表1），并及時(shí)尋找萬(wàn)古霉素的替代治療，優(yōu)化抗菌藥物的使用。

表1 推薦每日監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素

DILWORTH T J, SCHULZ L T, ROSE W E.Vancomycin advanced therapeutic drug monitoring: An exercise in futility or virtuous endeavor to improve drug efficacy and safety?[J].Clin Infect Dis， 2021， 72（10）：e675-e681.