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    RAG1基因新發(fā)突變1例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2021-09-29 08:49:28劉婉文楊在東葉文華
    中國(guó)婦幼健康研究 2021年9期
    關(guān)鍵詞:胸腺表型變異

    劉婉文,楊在東,葉文華

    (佛山市婦幼保健院重癥監(jiān)護(hù)科,廣東 佛山 528000)

    聯(lián)合免疫缺陷病(combined immunodeficiency,CID)是指T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞功能聯(lián)合缺陷引起的原發(fā)性免疫缺陷病,以T淋巴細(xì)胞缺如尤為嚴(yán)重和突出。患兒早期可出現(xiàn)致死性嚴(yán)重感染、生長(zhǎng)發(fā)育障礙及機(jī)會(huì)性感染。機(jī)會(huì)性感染最常見(jiàn)的部位是呼吸道,尤其是肺臟[1],如卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii,PC)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染。CID最危重的類型是重癥聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease,SCID),不經(jīng)造血干細(xì)胞移植治療,患兒通常于1歲內(nèi)夭折,很少能活過(guò)2歲[2]。CID的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)基因,包括重組激活基因(recombination activating gene,RAG)1或RAG2、CD3g、鏈相關(guān)蛋白-70(Zeta-associatedprotein-70,ZAP-70)、潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄子(latency associated transcript,LAT)、淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶(lymphocyte tyrosine kinase,LCK)、雜合CARD11變異(heterozygous dominant negative CARD11 variants)、黏膜相關(guān)淋巴瘤易位基因1(mucosa associated lymphoma translocation genes,MALT1)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-21、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基δ(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta,PIK3CD)等[3]。

    本文通過(guò)回顧分析我院于2020年3月收治的1例CID患兒的臨床資料,探討該患兒的臨床表現(xiàn)及基因變異特點(diǎn)。

    1 臨床資料

    本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):FSFY-MEC-2020-065)?;純海?,2個(gè)月,體質(zhì)量5kg。因“發(fā)熱、咳嗽2天”入院,入院后病情加重,進(jìn)展為重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征。

    1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

    血常規(guī)多次提示淋巴細(xì)胞絕對(duì)值偏低,最低0.95×109/L,外周血CD3+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)1.05×109/L,CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)為0.26×109/L,CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.44×109/L,CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.59×109/L,自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞絕對(duì)數(shù)2.53×109/L,B淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.03×109/L;免疫三項(xiàng):IgG 481.40mg/L,IgA 3.00mg/L,IgM 122.20mg/L。結(jié)合上述臨床資料,支持CID診斷。氣管插管吸取深部痰液行高通量基因測(cè)序檢查,提示PC 949個(gè)序列數(shù),CMV 61 093個(gè)序列數(shù),支持CMV、PC肺炎。

    1.2 影像學(xué)檢查

    胸片及胸部CT均見(jiàn)雙肺彌散分布磨玻璃密度灶,未見(jiàn)胸腺影,提示胸腺發(fā)育不良,見(jiàn)圖1。

    注:患兒胸部正位片(左圖)及胸部CT平掃(右圖)可見(jiàn)雙肺彌散分布磨玻璃密度灶,未見(jiàn)胸腺影,提示胸腺發(fā)育不良。圖1 患兒胸片及胸部CT圖Fig.1 Chest radiographs and chest CT images of the child

    1.3 治療結(jié)果

    給予更昔洛韋、復(fù)方新諾明聯(lián)合亞胺培南西司他丁、利奈唑胺抗感染,患兒體溫逐漸穩(wěn)定,有創(chuàng)通氣13天后順利撤機(jī),最后病情治愈出院。

    為了進(jìn)一步明確診斷,經(jīng)家長(zhǎng)知情同意后,分別抽取患兒及父母外周血2mL,外送基因檢測(cè)。提取患兒DNA,并擴(kuò)增建立含目標(biāo)基因的全外顯子文庫(kù),利用液相捕獲試劑盒捕獲目標(biāo)基因,然后進(jìn)行高通量測(cè)序。這個(gè)基因包檢測(cè)區(qū)間包括5 177個(gè)相關(guān)基因,74 566個(gè)編碼區(qū)總共含有12 424 088個(gè)堿基。平均覆蓋深度202+/-60X,大于10X覆蓋區(qū)間占99.4%,大于20X覆蓋區(qū)間占99.2%),找出相關(guān)可能致病基因,用Sanger測(cè)序驗(yàn)證患兒父母相應(yīng)的突變。結(jié)果顯示,患兒RAG1基因存在一處純合子突變c.3074dupT(重復(fù)突變),導(dǎo)致氨基酸改變p.L1025Ffs*40(移碼突變40位后蛋白翻譯提前終止),對(duì)蛋白功能的影響可能較大。家系驗(yàn)證父母均為雜合狀態(tài),患兒為純合狀態(tài),該突變的遺傳方式為常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance,AR)。

    根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)聯(lián)合美國(guó)分子病理學(xué)會(huì)制訂的基因序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)和指南[4]進(jìn)行致病性分析:c.3074dupT突變?yōu)橐拼a突變,預(yù)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成延遲,出現(xiàn)氨基酸的終止密碼;家系驗(yàn)證父母均為雜合狀態(tài),患兒為純合狀態(tài),該突變的遺傳方式為AR;患兒臨床表現(xiàn)與RAG1基因突變導(dǎo)致的相關(guān)基因疾病(細(xì)胞體液聯(lián)合免疫缺陷伴肉芽腫、Omenn綜合征和B-型重癥聯(lián)合免疫缺陷)符合。綜上所述,結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)和家系分析,依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)變異分類指南(PMID:25741868),這個(gè)變異為“2類-可能致病”。目前為止,c.3074dupT(p.L1025Ffs*40)這個(gè)新型變異沒(méi)有在相關(guān)臨床病例中被報(bào)道過(guò)?;純杭捌涓改傅囊淮鷾y(cè)序圖見(jiàn)圖2、圖3、圖4。

    圖2 患兒Sanger測(cè)序驗(yàn)證Fig.2 Sanger sequencing verification of the child

    圖3 患兒父親Sanger測(cè)序驗(yàn)證Fig.3 Sanger sequencing verification of the father of the child

    圖4 患兒母親Sanger測(cè)序驗(yàn)證Fig.4 Sanger sequencing verification of the mother of the child

    患兒肺炎治愈出院后到復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院治療?;純?個(gè)月大時(shí),臍帶血干細(xì)胞移植(umbilical cord blood stem cell transplantation,UCBT)成功。移植后最近一次隨訪時(shí)間為患兒11個(gè)月,正在進(jìn)行抗排斥和抗感染治療。

    2 討論

    2.1 RAG1和RAG2是與CID相關(guān)的常見(jiàn)基因,可引起廣泛的臨床和免疫表型

    SCID是免疫缺陷最嚴(yán)重的類型,功能性T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞發(fā)育受干擾,患兒極易遭受致命性感染。一些患者表現(xiàn)較弱的臨床表型稱為CID[5]。CID發(fā)病涉及多個(gè)基因,其中RAG1和RAG2中的亞型突變代表了與CID相關(guān)廣泛的臨床和免疫表型譜的原型[3],也是與SCID相關(guān)的第二大流行基因[6]。RAG變異發(fā)生率各國(guó)報(bào)道不一樣,有報(bào)道顯示英國(guó)的原發(fā)性免疫缺陷(primary immunodeficiency,PID)患者RAG1基因變異占10.56%[7],在科威特由RAG1/2或DCLRE1C突變引起的可變(variable,V)、多樣性(diversity,D)和連接(joining,J)基因重組缺陷占常染色體隱性遺傳CID的24%[8]。

    目前鑒定出RAG1和RAG2致病突變200多種,可引起廣泛的臨床和免疫表型[9]。RAG突變體保留的重組活性與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。根據(jù)基因異常對(duì)RAG分子活性影響程度的不同,可將RAG缺陷病分為無(wú)VDJ重排功能的RAG完全缺陷(重排活性<1%野生型)和低活性VDJ重排功能的RAG殘留缺陷(重排活性>1%野生型)兩大類[11]。雙等位基因RAG1和RAG2突變導(dǎo)致的臨床和免疫表型,包括典型的SCID和Omenn綜合征、泄漏型SCID、遲發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷伴肉芽腫和/或自身免疫(CID-G/A)和常見(jiàn)可變免疫缺陷(common variable immunodeficiency,CVID)等[12-13]。然而,RAG缺乏癥患者的基因型與表型相關(guān)性不是絕對(duì)的[14]。Al-Herz等人[8]報(bào)道的6例具有相同的純合錯(cuò)義突變RAG1中,5例臨床表型為Omenn綜合征,1例表現(xiàn)為SCID,這可能是由于VDJ重組過(guò)程的隨機(jī)性加上與環(huán)境因素協(xié)同所致。

    2.2 RAG1突變部位與免疫缺陷表型的相關(guān)性

    RAG定位于人類染色體11p13,由2個(gè)相鄰的基因RAG1和RAG2組成[11]。RAG1和RAG2各由2個(gè)外顯子組成,其編碼區(qū)位于第2外顯子中,分別編碼1 043和527氨基酸。RAG1編碼產(chǎn)物Rag1蛋白形成的復(fù)合物是最重要的重組酶之一,Rag1蛋白的核心氨基酸區(qū)域?yàn)?87~1 008[15]。Rag1蛋白大部分生化和結(jié)構(gòu)表征都是在核心區(qū)域,非核心區(qū)域包括1個(gè)與RING-鋅指(RING-ZnF)域相鄰的N末端域(N-terminal domain,NTD)和一個(gè)C末端尾巴(C-terminal tail,CTT)[16],末端的CTT約含有30個(gè)氨基酸[17]。本例患兒在第3 074位基因重復(fù)突變,突變導(dǎo)致其編碼蛋白1 025位的氨基酸由亮氨酸變成苯丙氨酸,這一基因突變雖然為純合子突變,但該突變并未導(dǎo)致RAG1編碼蛋白質(zhì)的核心區(qū)域改變,改變位于CTT部,故其編碼產(chǎn)物Rag1蛋白形成的復(fù)合物仍能保留低水平的重組酶活性,未導(dǎo)致病情更為嚴(yán)重的SCID或Omenn綜合征。

    2.3 RAG突變導(dǎo)致患者免疫功能異常的機(jī)制

    在胎兒期胸腺細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中,RAG表達(dá)在CD4-CD8-雙陰性(double negative,DN)和CD4+CD8+雙陽(yáng)性(double positive,DP)階段都發(fā)揮重要作用,而在B細(xì)胞發(fā)育的兩個(gè)階段亦有相似地表達(dá)。RAG的表達(dá)異常導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育受阻[18];它可導(dǎo)致T細(xì)胞庫(kù)多樣性和組成異常,多樣性轉(zhuǎn)化減少導(dǎo)致識(shí)別非自身抗原的能力受損,從而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的敏感性增加[3];RAG缺乏癥影響B(tài)細(xì)胞發(fā)育和體內(nèi)平衡,循環(huán)中的B細(xì)胞數(shù)量大大減少[19]。在RAG缺陷患者中可觀察到胸腺結(jié)構(gòu)異常[20]。故此類患者容易受到低毒力的條件致病源感染,甚至出現(xiàn)致死性嚴(yán)重感染。

    2.4 早期診治CID的重要性

    臍血干細(xì)胞移植(umbilical cord blood stem cell transplantation,UCBT)是治療RAG突變免疫缺陷兒童的有效方法。盡早接受移植可以提高SCID患兒存活率,在接受移植的免疫缺陷兒童中,移植時(shí)年齡小于3.5個(gè)月的,其5年生存率為94%,而移植前感染和移植時(shí)年齡>3.5個(gè)月的兒童則為50%[21]。臨床上CID的發(fā)病率不高,臨床醫(yī)生常常忽視它,因而錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)。對(duì)反復(fù)感染、嚴(yán)重感染、特殊病原體、常規(guī)治療效果差、慢性腹瀉、生長(zhǎng)遲緩和(或)有早死家族史的兒童,應(yīng)及早進(jìn)行臨床免疫功能評(píng)價(jià),必要時(shí)行基因檢測(cè)。早診斷、早移植對(duì)提高免疫缺陷兒童的存活率,改善兒童生活質(zhì)量,指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育都具有重要意義。

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