鉀離子通道與內(nèi)臟高敏感關(guān)系的研究進(jìn)展*

王佳浩 姜柳琴 俞 汀

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

功能性胃腸病(FGIDs)是指慢性和(或)反復(fù)發(fā)生的胃腸道相關(guān)各種癥狀的組合，這些疾病均無明確的結(jié)構(gòu)性(如腫塊、腫瘤)異?；蛏?如激素、酸)異常，而是由消化系統(tǒng)功能異常所致。FGIDs的癥狀復(fù)雜多變，包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘等，其中一半以上的FGIDs患者存在慢性腹痛，顯著降低了患者生活質(zhì)量[1]。腸易激綜合征(IBS)為主要的FGIDs之一，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床癥狀多變，其中腹痛為主要癥狀之一。IBS的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為是多種因素共同作用引起腸-腦軸互動(dòng)異常所致，包括內(nèi)臟高敏感、胃腸動(dòng)力異常、腸道低度炎癥、腸道微生態(tài)失衡等，其中內(nèi)臟高敏感在IBS的發(fā)生、發(fā)展中起有重要作用[2]。但其他FGIDs如非心源性胸痛和功能性消化不良的患者中亦可見內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。FGIDs 中內(nèi)臟高敏感的機(jī)制至今尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為腸壁感受器的激活改變、神經(jīng)通路水平的感覺輸入傳導(dǎo)改變或大腦水平感覺處理受損起有重要作用[3]。

一般認(rèn)為神經(jīng)性疼痛是由周圍神經(jīng)和脊髓背根神經(jīng)節(jié)(DRG)中的神經(jīng)元受體、酶和電壓依賴性離子通道的表達(dá)和功能改變，以及傷害性通路中突觸的表達(dá)和功能變化引起的[4]。近年已探索出多種動(dòng)物模型，為神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的研究提供了客觀載體。目前已有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元切斷后產(chǎn)生的超興奮性可能是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的重要機(jī)制，在神經(jīng)損傷數(shù)小時(shí)后，切斷軸突的DRG神經(jīng)元過度興奮，并開始持續(xù)數(shù)天或數(shù)周的放電，這些異位放電隨后進(jìn)入脊髓，誘導(dǎo)中樞敏感化，構(gòu)成痛覺異常激發(fā)的潛在中樞機(jī)制[5]。

鉀離子是細(xì)胞質(zhì)中含量最豐富的離子，在細(xì)胞內(nèi)承擔(dān)各種重要的生理功能。鉀離子通道存在于細(xì)胞膜上，控制鉀離子的進(jìn)出，在興奮性和非興奮性細(xì)胞中均起有重要作用[6]。根據(jù)鉀離子通道的結(jié)構(gòu)和功能，可將其分為四大類：電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channels, Kv)、鈣激活鉀離子通道(calcium-activated potassium channels, KCa)、串聯(lián)孔域鉀離子通道(two-pore domain potassium channels, K2P)和內(nèi)向整流鉀離子通道(inward-rectifier potassium channels, Kir)。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種與疼痛路徑相關(guān)的鉀離子通道，分別為KCNA通道(Kv1.1、Kv1.2、Kv1.4)、KCNB通道(Kv2.1、Kv2.2)、KCNC通道、KCND通道(Kv4.2、Kv4.3)、KCNS通道、KCNQ通道(Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5)以及KCNK通道(TWIK1、TREK1、TASK1、TRAAK、TASK2、TASK3、TREK2、TRESK)[7]。KCa通道包括大電導(dǎo)通道(BK/KCa1.1)、中電導(dǎo)通道(IK/KCa3.1)和小電導(dǎo)通道(SK1、SK2、SK3/KCa2.1、KCa2.2、KCa2.3)[8]。本文就典型的鉀離子通道及其在內(nèi)臟高敏感發(fā)生機(jī)制中的可能作用作一綜述。

一、Kv通道

Kv通道在動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播中起有基礎(chǔ)性作用，并由此在機(jī)體疼痛的發(fā)生過程中扮演重要的角色。Kv通道中的每個(gè)亞基由6個(gè)跨膜片段(S1～S6)和一個(gè)胞質(zhì)氨基、羧基末端組成，亞基的組成決定了Kv通道的生物物理特性及其與第二信使的相互作用，以及空間、時(shí)間表達(dá)和病理生理過程的調(diào)節(jié)。Kv通道激活后抑制細(xì)胞膜去極化和(或)動(dòng)作電位的產(chǎn)生以及感覺神經(jīng)元的興奮性，Kv通道表達(dá)或活性下降是多種疼痛綜合征如創(chuàng)傷、糖尿病神經(jīng)病變以及一些自身免疫病中DRG神經(jīng)元過度興奮的標(biāo)志[6]。

1. Kv1.2通道：Kv1.2通道在體內(nèi)主要見于大神經(jīng)元、神經(jīng)損傷后的Aβ機(jī)械感受器和C類高閾值機(jī)械感受器中。Kv1.2通道激活后主要影響初級(jí)傳入神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆烹婇撝岛皖l率。受到神經(jīng)損傷的影響，Kv1.2通道表達(dá)下調(diào)可能會(huì)減少初級(jí)傳入遞質(zhì)的釋放，并導(dǎo)致脊髓中樞敏感化的形成和神經(jīng)損傷所致的疼痛超敏反應(yīng)。一項(xiàng)研究[9]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠接受L5脊神經(jīng)結(jié)扎術(shù)造模后，同側(cè)L5 DRG內(nèi)Kv1.2通道陽性神經(jīng)元數(shù)量呈時(shí)間依賴性減少，而對(duì)側(cè)L5 DRG內(nèi)Kv1.2通道陽性神經(jīng)元數(shù)量無明顯變化；對(duì)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的L5 DRG Kv1.2通道表達(dá)降低給予治療，可減弱脊神經(jīng)結(jié)扎術(shù)后疼痛超敏反應(yīng)的發(fā)展和維持，但在急性疼痛中并未見類似的改變，表明增強(qiáng)Kv1.2通道的表達(dá)對(duì)緩解急性疼痛無明顯影響。此外，旁結(jié)側(cè)區(qū)Kv1.2亞基的分布改變也會(huì)導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病患者的周圍神經(jīng)過度興奮。在糖尿病患者中，周圍神經(jīng)過度興奮被認(rèn)為是糖尿病周圍神經(jīng)病變陽性癥狀(感覺異常、感覺障礙、痛覺異常、抽筋)的主要病因，通過對(duì)Kv1.2通道的進(jìn)一步研究，可為內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、發(fā)展提供合理的解釋。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病模型db/db小鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，且發(fā)生周圍神經(jīng)過度興奮，對(duì)處于離體狀態(tài)下的坐骨神經(jīng)使用Kv1.2通道阻斷劑4-AP和DTX-1后，坐骨神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著增快，證實(shí)周圍神經(jīng)過度興奮是由Kv1.2通道活性降低所介導(dǎo)的。神經(jīng)組織活檢發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)旁結(jié)側(cè)區(qū)Kv1.2亞單位的總量減少且分布改變，在混合坐骨神經(jīng)的主要分支腓神經(jīng)可見鈉離子通道和旁結(jié)側(cè)區(qū)Kv1.2通道呈高度聚集狀態(tài)，80%的結(jié)節(jié)呈現(xiàn)Kv1.2通道信號(hào)減弱或缺失，而鈉離子信號(hào)無明顯改變。此外，Ⅱ型糖尿病患者活檢神經(jīng)節(jié)中亦可見旁結(jié)側(cè)區(qū)Kv1.2亞單位顯著減少，約87%的結(jié)節(jié)可見Kv1.2通道信號(hào)受損或缺失，而結(jié)狀鈉離子簇保存完好，這與db/db小鼠模型的神經(jīng)解剖結(jié)果一致。

近年有關(guān)表觀遺傳修飾參與內(nèi)臟高敏感的研究越來越受關(guān)注。有研究[11]發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a可能通過抑制DRG中Kv1.2通道的表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛，周圍神經(jīng)損傷后，轉(zhuǎn)錄因子八聚體轉(zhuǎn)錄因子1被激活，促進(jìn)DNMT3a表達(dá)，并伴隨著Kv1.2通道啟動(dòng)子區(qū)的甲基化，降低了Kv1.2通道啟動(dòng)子的活性，減少受損DRG中Kv1.2通道的表達(dá)，增加DRG神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛和脊髓中樞敏感化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)參與了神經(jīng)病理性疼痛的形成。有研究[12]在大鼠DRG一級(jí)感覺神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種Kv1.2通道的LncRNA，將其命名為Kv1.2通道反義RNA。當(dāng)周圍神經(jīng)損傷后，髓樣鋅指蛋白1(MZF1)被激活，激活與Kv1.2通道反義RNA基因啟動(dòng)子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，增加受損DRG中Kv1.2通道反義RNA的表達(dá)，導(dǎo)致Kv1.2通道表達(dá)下調(diào)，總電壓門控鉀電流減少，DRG神經(jīng)元興奮性增加，并產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛癥狀。當(dāng)阻斷這一增加時(shí)，神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的Kv1.2通道表達(dá)下調(diào)被逆轉(zhuǎn)，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展和維持減弱。

2. Kv2.1通道：Kv2.1通道主要存在于小神經(jīng)元和大神經(jīng)元中，在受到神經(jīng)損傷時(shí)其表達(dá)下調(diào)。在鉀離子的亞基結(jié)構(gòu)中存在一類沉默Kv亞基(KvS)，包括Kv5、Kv6、Kv8、Kv9等10種目前已知的亞基，當(dāng)KvS單獨(dú)存在時(shí)，不會(huì)引起鉀離子通道功能的改變，但與其他Kv亞基共同組裝后，KvS會(huì)被激活而發(fā)揮對(duì)應(yīng)的調(diào)節(jié)作用[13]。Kv2.1通道中含有所有已知的KvS，由于其復(fù)雜精密的亞基結(jié)構(gòu)，Kv2.1通道在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用十分突出[7]。在海馬神經(jīng)元中，Kv2.1通道的活動(dòng)依賴性調(diào)節(jié)可動(dòng)態(tài)微調(diào)神經(jīng)元的放電。Kv2.1通道是一種高閾值激活通道，具有激活和失活的緩慢動(dòng)力學(xué)特征。這些生物物理屬性表明Kv2.1通道的效應(yīng)可能在動(dòng)作電位周期的后期更明顯，并因長(zhǎng)時(shí)間刺激而增強(qiáng)。有研究[14]證實(shí)脊髓DRG神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)抑制Kv2.1通道主要影響超極化后的動(dòng)作電位，從而影響棘波之間的不應(yīng)期。在類似于慢性疼痛狀態(tài)的重復(fù)放電條件下，Kv2.1通道的這種改變通過動(dòng)作電位沿軸突傳播，當(dāng)阻斷Kv2.1通道的活動(dòng)時(shí)，可增強(qiáng)感覺神經(jīng)元興奮性，因此推測(cè)Kv2.1通道可使慢性疼痛時(shí)重復(fù)放電的保真度更高。表明Kv2.1通道的功能可能起到了“興奮性剎車”作用，而這種“剎車”在慢性疼痛條件下會(huì)受到損害，從而造成了神經(jīng)元過度興奮。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示海馬神經(jīng)元中Kv2.1通道突變?nèi)笔∈蟮纳窠?jīng)和行為存在缺陷，主要表現(xiàn)為海馬神經(jīng)元對(duì)正常生理電流刺激的過度興奮，產(chǎn)生癲癇樣活動(dòng)，延遲整流鉀電流減少。為判斷Kv2.1通道缺失是否導(dǎo)致神經(jīng)元鉀離子電流的喪失，通過對(duì)Kv2.1+/+和Kv2.1-/-小鼠培養(yǎng)的海馬錐體神經(jīng)元進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗記錄，結(jié)果顯示Kv2.1通道缺乏小鼠24 h內(nèi)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加，Schaffer側(cè)支對(duì)刺激誘發(fā)典型反應(yīng)軌跡，而Kv2.1通道正常小鼠無明顯變化。Kv2.1通道的遺傳缺陷可導(dǎo)致人癲癇腦病，表明Kv2.1在神經(jīng)元功能網(wǎng)絡(luò)中對(duì)抑制神經(jīng)元活性的升高調(diào)節(jié)起有核心作用[15]。除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，Kv2.1通道也存在于外周神經(jīng)中，小鼠DRG神經(jīng)元中含有Kv2.1通道亞基和內(nèi)臟軀體感覺神經(jīng)元胞體，Kv2.1通道功能的改變會(huì)引起周圍神經(jīng)興奮性變化[16]。此外，有研究[17]結(jié)果表明Kv2.1通道會(huì)對(duì)非興奮性細(xì)胞產(chǎn)生影響，主要是通過α亞基參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與質(zhì)膜之間的聯(lián)系以及各亞細(xì)胞器之間的蛋白質(zhì)運(yùn)輸，從而維持質(zhì)膜的靜息電位。

3. A型鉀離子通道：A型鉀離子通道是一組電壓門控的鉀離子通道，具有短暫激活和快速失活的特點(diǎn)。哺乳動(dòng)物中包括5種A型鉀離子通道，即Kv1.4、Kv3.4、Kv4.1、Kv4.2和Kv4.3。除Kv3.4需高壓激活外，其余四種均可在低電壓下激活[18]。A型鉀離子通道在控制神經(jīng)元興奮性方面起有至關(guān)重要的作用，其在痛覺神經(jīng)元中下調(diào)可能會(huì)增強(qiáng)痛覺。Kv3.4和Kv4.3主要在在大鼠DRG神經(jīng)元中表達(dá)。其中Kv3.4通道主要表達(dá)于傷害性DRG神經(jīng)元及其胞體、軸突和支配脊髓背角的神經(jīng)末梢，而Kv4.3通道選擇性表達(dá)于非肽能傷害性DRG神經(jīng)元胞體中。大多數(shù)表達(dá)Kv4.3通道的DRG神經(jīng)元亦表達(dá)Kv3.4通道。在大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎所致的神經(jīng)病理性疼痛模型中，DRG神經(jīng)元中Kv3.4通道和Kv4.3通道的蛋白水平明顯降低。鞘內(nèi)注射反義寡核苷酸抑制DRG神經(jīng)元Kv3.4通道或Kv4.3通道的表達(dá)后，可發(fā)生機(jī)械性超敏反應(yīng)，但無溫度超敏反應(yīng)，提示在痛覺神經(jīng)元中A型鉀離子通道表達(dá)減少可能導(dǎo)致機(jī)械過敏，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛[19]。

近年對(duì)Kv4.2表達(dá)或活性變化在內(nèi)臟高敏感中作用的相關(guān)研究正在開展中。一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)在大鼠DRG中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活后會(huì)介導(dǎo)丁酸誘導(dǎo)的結(jié)腸超敏反應(yīng)，在使用或不使用鞘內(nèi)或靜脈注射MAPK抑制劑U0126的情況下，對(duì)接受丁酸鈉(NaB)直腸滴注的大鼠進(jìn)行結(jié)直腸擴(kuò)張，再用NaB處理體外分離培養(yǎng)的DRG神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸NaB引起的內(nèi)臟超敏反應(yīng)可激活MAPK-ERK1/2通路，使Kv4.2磷酸化喪失功能，導(dǎo)致A型鉀電流的減少和DRG神經(jīng)元興奮性的增強(qiáng)。

二、KCa通道

1. BK通道：BK通道幾乎廣泛分布于體內(nèi)各種組織中，主要集中表達(dá)于平滑肌、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和耳蝸中，其功能發(fā)生障礙和表達(dá)異?？梢饳C(jī)體正常生理功能的障礙，導(dǎo)致器質(zhì)性病變。BK通道蛋白由6個(gè)跨膜區(qū)組成，其中包括一個(gè)帶正電荷的S4跨膜區(qū)、一個(gè)包含典型鉀離子通道TVGYGD特征序列的孔區(qū)，以及一個(gè)大型COOH端。在對(duì)蛋白質(zhì)疏水性模式進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，BK通道蛋白存在一個(gè)額外的跨膜結(jié)構(gòu)域S0(455)，可使蛋白質(zhì)NH2末端指向外側(cè)。與Kv通道相同，BK通道由α亞基組成一個(gè)四聚體結(jié)構(gòu)，S0～S4結(jié)構(gòu)域組成電壓傳感器，在COOH末端存在兩個(gè)高親和力鈣離子結(jié)合位點(diǎn)，總體形成一個(gè)四聚門控環(huán)結(jié)構(gòu)[21]。BK通道對(duì)神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)起重要作用，當(dāng)周圍神經(jīng)損傷后，會(huì)引起初級(jí)傳入神經(jīng)元和脊髓背角神經(jīng)元的可塑性改變，導(dǎo)致中樞敏感化和神經(jīng)病理性疼痛。但關(guān)于BK通道在神經(jīng)病理性疼痛中的感受控制作用仍未完全明確，BK通道在大鼠DRG和背角神經(jīng)節(jié)中的作用并不一致，在神經(jīng)受損時(shí)發(fā)生的變化也不一致。有研究[22]顯示神經(jīng)損傷后DRG中BK通道表達(dá)受到抑制，同時(shí)BK通道在脊髓背角的分布發(fā)生改變。在實(shí)施大鼠L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎術(shù)后，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷大鼠DRG中BK通道m(xù)RNA水平與正常對(duì)照組相比顯著降低，但兩組脊髓整體BK通道m(xù)RNA表達(dá)無明顯差異。神經(jīng)損傷側(cè)中小型DRG的BK通道免疫反應(yīng)性顯著下降，外側(cè)背角BK通道免疫反應(yīng)減弱，但脊髓背根入髓區(qū)附近的背角神經(jīng)元上BK通道免疫反應(yīng)增強(qiáng)。在脊髓水平用iberiotoxin阻斷BK通道后，可顯著降低正常對(duì)照組和神經(jīng)損傷大鼠的機(jī)械性傷害性撤回閾值，鞘內(nèi)注射BK通道開放劑可劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)神經(jīng)結(jié)扎大鼠的痛覺過敏，但對(duì)正常對(duì)照組大鼠的傷害性感覺無明顯影響。另有研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷或持續(xù)性炎癥后，DRG神經(jīng)元中Cavα2δ-1亞單位表達(dá)上調(diào)，增加了Cav2.2通道的表達(dá)，并異常增強(qiáng)突觸前膜的興奮性輸入，導(dǎo)致脊髓中樞的敏感性增高[23]。

2. SK通道：由于缺乏選擇性通道調(diào)節(jié)劑，已知所有的有機(jī)小分子阻滯劑在SK通道所有亞型中均無法表達(dá)，導(dǎo)致目前對(duì)SK通道亞型生理功能的了解有限。但有研究發(fā)現(xiàn)蜂毒明肽可阻斷天然和克隆的SK通道，且對(duì)KCa2通道亞型之間的選擇性并不同，氨基酸殘基種類對(duì)蜂毒明肽阻斷能力的發(fā)揮具有重要作用，而KCa2.2通道是其中敏感性最高的SK通道亞型[24]。近年一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)母嬰分離幼鼠成年后內(nèi)臟高敏感的發(fā)生與體內(nèi)SK2通道顯著下調(diào)密切相關(guān)。新生小鼠接受母嬰分離以制備早期應(yīng)激模型，成年后發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟痛覺閾值較幼稚小鼠明顯降低，焦慮和抑郁樣行為更明顯，膜SK2蛋白和MPP2蛋白表達(dá)下調(diào)。此外，電生理結(jié)果顯示母嬰分離小鼠脊髓背角神經(jīng)元放電頻率增加，SK2介導(dǎo)的后超極化電流(I AHP)降低。鞘內(nèi)注射SK2通道激活劑1-乙基-2-苯并咪唑啉酮(1-EBIO)可逆轉(zhuǎn)母嬰分離小鼠的電生理改變，提高內(nèi)臟疼痛閾值。在幼稚小鼠中，給予SK2通道阻滯劑蜂毒明肽可減輕I AHP，提高脊髓背角神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率，降低內(nèi)臟疼痛閾值。

SK通道表達(dá)改變導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感發(fā)生的機(jī)制在進(jìn)一步探討中。有研究[26]發(fā)現(xiàn)SK通道具有控制CA1區(qū)錐體細(xì)胞興奮性的作用，軀體和體周SK通道在CA1錐體細(xì)胞的胞體和近端樹突中有功能性表達(dá)，在控制這些神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性方面起到僅次于Kv7/M通道的輔助作用，且Kv7/M通道可正常工作，重復(fù)放電過程中SK通道的激活不會(huì)顯著影響CA1錐體細(xì)胞的棘波輸出，當(dāng)Kv7/M通道活動(dòng)受損時(shí)，SK通道的激活會(huì)顯著且特異地減少神經(jīng)元放電輸出。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑可降低炎性疼痛動(dòng)物模型的機(jī)械超敏反應(yīng)。有研究[27]結(jié)果顯示在體內(nèi)激活脊髓SK通道可減少炎性疼痛模型中產(chǎn)生的具有抗傷害作用的NMDAR拮抗劑劑量，弗氏完全佐劑(CFA)可誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)械超敏反應(yīng)，鞘內(nèi)注射SK通道激動(dòng)劑NS309可劑量依賴性減弱CFA誘導(dǎo)的機(jī)械超敏反應(yīng)。注射CFA后脊髓背角神經(jīng)元中SK通道亞單位SK3的突觸后表達(dá)和由淺層記錄的蜂毒明肽敏感的SK通道介導(dǎo)的電流顯著減少，應(yīng)用NS309可逆轉(zhuǎn)CFA引起的SK通道介導(dǎo)的電流下降。雙重免疫染色結(jié)果顯示SK3和NMDAR亞基NR1共表達(dá)，符合功能相互作用。鞘內(nèi)注射NS309聯(lián)合NMDAR拮抗劑可減少NMDAR拮抗劑DL-AP5劑量，而DL-AP5是在CFA模型中產(chǎn)生抗傷害效應(yīng)時(shí)所需的。

三、K2P通道

K2P通道在體內(nèi)廣泛分布，主要負(fù)責(zé)編碼背景或漏鉀電流，漏鉀電流在許多神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞的靜息膜電位和興奮性調(diào)節(jié)中起重要作用。K2P家族包含15個(gè)成員，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特性可分為6個(gè)亞家族，即TREK、TASK、TWIK、THIK、TRESK和TALK亞家族[28]。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與DRG過度興奮有關(guān)。近年有研究[29]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病理性疼痛模型中，K2P家族鉀離子通道表達(dá)下調(diào)，且在大鼠DRG中的表達(dá)具有細(xì)胞特異性。利用IB4和TRPV1對(duì)部分重疊的DRG神經(jīng)元群進(jìn)行染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TWIK1在大型神經(jīng)元中大量表達(dá)，與IB4和TRPV1不重疊，TASK1表達(dá)與IB4和TRPV1陽性細(xì)胞重疊，TASK3表達(dá)稀疏，且僅限于少部分細(xì)胞。造模后對(duì)假手術(shù)組和脊髓結(jié)扎大鼠DRG組織進(jìn)行實(shí)時(shí)RT-PCR，結(jié)果顯示脊髓結(jié)扎大鼠同側(cè)DRG的Kv1.2表達(dá)較假手術(shù)組顯著降低，TWIK1和TASK3表達(dá)亦顯著降低，而TASK1無明顯降低。在K2P家族中，TRESK亞家族改變與內(nèi)臟高敏感的形成密切相關(guān)。近年對(duì)TRESK通道的研究發(fā)現(xiàn)其在調(diào)控特定DRG神經(jīng)元亞群興奮性中具有重要作用，TRESK通道表達(dá)下調(diào)參與了DRG神經(jīng)元超興奮性的發(fā)生。當(dāng)切斷大鼠坐骨神經(jīng)后，L4-L5背根節(jié)感覺神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，TRESK表達(dá)減弱，損傷標(biāo)志物ATF3和Cacna2d1表達(dá)上調(diào)，而同一家族中其他通道的表達(dá)無明顯變化，表明TRESK通道是DRG總漏鉀電流的主要來源[30]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射TRESK基因重組腺病毒可減輕大鼠神經(jīng)損傷后的神經(jīng)病理性疼痛，鞘內(nèi)注射構(gòu)建TRESK基因重組腺病毒后，大鼠備用神經(jīng)損傷后DRG中TRESK mRNA表達(dá)顯著上調(diào)，脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度明顯減輕，神經(jīng)損傷引起的持續(xù)性觸覺超敏明顯減輕，但對(duì)熱性痛覺過敏癥狀無明顯改善作用[31]。

四、結(jié)語

近年隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展以及相關(guān)機(jī)制的深入研究，對(duì)內(nèi)臟高敏感的形成和發(fā)展機(jī)制有了更深入的理解，尤其是與鉀離子通道改變引起的神經(jīng)元興奮改變導(dǎo)致的內(nèi)臟高敏感和神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制研究，進(jìn)一步推動(dòng)了對(duì)以疼痛綜合征和內(nèi)臟高敏感為主要特點(diǎn)的相關(guān)疾病的認(rèn)知。然而，目前雖然已發(fā)現(xiàn)了與疾病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的諸多鉀離子通道靶點(diǎn)，但針對(duì)這些靶點(diǎn)的機(jī)制通路研究仍比較匱乏，尤其是以Kv1.2通道為主要改變的糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)疾病，闡明此類靶點(diǎn)的機(jī)制與通路仍需開展大量研究和實(shí)驗(yàn)，針對(duì)此類鉀離子通道改變?yōu)榘悬c(diǎn)的藥物開發(fā)會(huì)極大程度地緩解患者病痛，為臨床治療方法的選擇增加新思路。