扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果及對TGF-β1和VEGF水平的影響

李 超，李子廣

(1. 蕪湖市第一人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241060；2. 蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233030)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床最常見的肺癌病理類型，其臨床癥狀與原發(fā)病灶的位置及轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)[1]。傳統(tǒng)化療、抗血管治療以及近年來熱門的免疫治療雖能在一定程度上延長晚期NSCLC患者的生存期，但抗腫瘤藥物難以避免的毒性作用影響患者的治療依從性[2]。近20年來NSCLC患者EGFR/ALK 基因檢測以及在此基礎(chǔ)上衍生出的靶向藥物治療取得了較大進(jìn)展，顯示出延長患者生存期的優(yōu)勢 。鹽酸安羅替尼是近年來國內(nèi)自主研發(fā)的一種小分子廣譜酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和對抗腫瘤細(xì)胞增殖的作用，可用于NSCLC三線及以上的臨床治療中。但鹽酸安羅替尼在使用過程中引起的血液毒性、高血壓、蛋白尿、消化道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等毒副作用仍不容忽視[3]。中醫(yī)具有整體調(diào)節(jié)作用，有研究表明，在使用抗血管藥物治療晚期NSCLC的同時(shí)聯(lián)合扶肺、解毒中醫(yī)中藥治療，能夠扶正祛邪，增強(qiáng)患者對靶向藥物治療的耐受性[4]。本研究在前人研究基礎(chǔ)上，除了觀察扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC的總獲益率及毒副反應(yīng)發(fā)生情況外，還探討了聯(lián)合治療對轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響，以進(jìn)一步明確該方的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[5]擬定的NSCLC診斷規(guī)定：①臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、痰中有血、胸悶、胸痛、發(fā)熱等；②胸部CT檢查證實(shí)有典型肺內(nèi)病灶；③ 病理學(xué)檢查確診。臨床分期參照國際抗癌聯(lián)盟肺癌(UICC)中的TNM分期，診斷為Ⅳ期。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，辨證為氣陰兩虛證：主癥包括胸悶、乏力、咳嗽，次癥包括氣短懶言、口干咽燥、自汗盜汗、心悸，舌質(zhì)紅，舌苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述NSCLC西醫(yī)診斷及氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)，年齡大于50周歲，TNM分期為Ⅳ期，采用三線治療方案，預(yù)計(jì)生存期在2個(gè)月以上，Karnofsky評分≥60分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、腦、腎、肝等功能障礙者，X射線檢查證實(shí)有肺部感染者，合并凝血功能異常、先天性免疫功能缺陷者，合并皮膚疾病、精神病、認(rèn)知功能障礙者，對本研究用藥過敏者，不配合臨床治療方案者。

1.4一般資料 從2018年6月—2020年6月蕪湖市第一人民醫(yī)院和蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者中選擇符合上述標(biāo)準(zhǔn)者76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組38例，男27例，女11例；年齡38～75(61.3±5.8)歲；病理類型：腺癌23例，鱗癌14例，腺鱗混合癌1例。對照組38例，男26例，女12例；年齡37～75(61.5±5.7)歲；病理類型：腺癌24例，鱗癌12例，腺鱗混合癌2例。2組患者性別構(gòu)成、年齡及腫瘤病理類型等基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(2018WY-L-008)，患者均簽署知情同意書。

1.5治療方法 對照組口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg)，每次12 mg，每日1次，連服2周停1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組在口服鹽酸安羅替尼膠囊基礎(chǔ)上聯(lián)合扶肺解毒方治療，組方：黃芪30 g、北沙參30 g、金銀花30 g、生地黃25 g、川芎25 g、赤芍25 g、麥冬25 g、茯苓25 g、白術(shù)20 g、天葵子20 g、蒼術(shù)20 g、黃柏15 g、姜半夏15 g、牡丹皮12 g、陳皮12 g、甘草10 g。每日1劑，水煎，分早晚2次溫服，連服2周停1周為1個(gè)療程，共服用3個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前后參照文獻(xiàn)[6]對胸悶、乏力、咳嗽、氣短懶言、口干咽燥、自汗盜汗情況進(jìn)行評分，按癥狀輕重賦值0分、1分、2分、3分。

1.6.2血清TGF-β1和VEGF水平 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，離心處理后取上清，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測TGF-β1和VEGF水平。

1.6.3近期療效 參照RECIST實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估2組療效[7]，完全緩解：腫瘤病灶消失，并能維持4周以上；部分緩解：腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑之積縮小50% 以上，并能維持4周以上；穩(wěn)定：腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑之積縮小≤50%，或增大25%以下，未見新病灶；進(jìn)展：腫瘤病灶最大徑和最大垂直徑之積增加25%以上。臨床總獲益=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.6.4安全性 參照NCI-CTC AE 4.0擬定的毒副反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，統(tǒng)計(jì)2組血液毒性、消化道反應(yīng)、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)等主要不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組胸悶、乏力、咳嗽、氣短懶言、口干咽燥、自汗盜汗積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

組別例數(shù)氣短懶言治療前治療3個(gè)療程后口干咽燥治療前治療3個(gè)療程后自汗盜汗治療前治療3個(gè)療程后觀察組382.17±0.400.69±0.07①②2.01±0.340.67±0.09①②1.97±0.240.65±0.08①②對照組382.19±0.391.37±0.16①2.05±0.371.27±0.21①2.01±0.331.24±0.15①

2.22組治療前后血清TGF-β1和VEGF水平比較 治療后，2組血清TGF-β1和VEGF水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清TGF-β1和VEGF水平比較

2.32組治療后臨床療效比較 2組臨床總獲益率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療3個(gè)療程后臨床療效比較 例(%)

2.42組安全性比較 觀察組血液毒性、消化道反應(yīng)、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

NSCLC發(fā)病過程較隱匿，導(dǎo)致大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期，此類患者主要采用化療、靶向治療、抗血管治療以及免疫治療[9]。研究證實(shí)，抑制新生血管生成可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或進(jìn)入休眠狀態(tài)[10]，抗血管藥物正是以此為切入點(diǎn)研制而成。VEGF和TGF-β1是促進(jìn)腫瘤新生血管形成的重要因子，其中VEGF由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生后，與其受體VEGFR2結(jié)合，通過多種生物反饋與調(diào)控機(jī)制，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，增加毛細(xì)血管通透性，介導(dǎo)新生血管形成，并可誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成，降解血管間質(zhì)纖維，為腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成提供必要的血液支持途徑[11]。TGF-β1是TGF-β生長因子的重要一員，參與腫瘤細(xì)胞的生長、增殖與分化。在肺癌晚期，異常升高的TGF-β1會(huì)誘導(dǎo)VEGF釋放，促進(jìn)新生血管形成，刺激細(xì)胞外糖蛋白基質(zhì)和細(xì)胞黏附蛋白聚集，對抗免疫細(xì)胞因子生成，促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展[12]。安羅替尼是近年來臨床新研制出的小分子多靶點(diǎn)抗血管藥物，目前已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC三線治療，但其作為一種具有多靶點(diǎn)作用的受體酪氨酸激酶抑制劑，可能引起手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿等多種不良反應(yīng)，影響治療依從性。

NSCLC歸屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺積”“咳嗽”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為正氣虧虛是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，患者先天稟賦虧虛，或飲食不節(jié)，或情志內(nèi)傷，或外感濕熱，導(dǎo)致濕熱、痰凝、瘀血等病理因素膠結(jié)積聚于肺部，阻滯氣機(jī)運(yùn)行，肺失宣降，肺絡(luò)痹阻，發(fā)為肺積。本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，“虛”指氣虛、陰虛或氣陰兩虛，“實(shí)”指氣滯、痰凝、血瘀，臨床辨證以氣陰兩虛證最為常見。靶向藥物或化療藥物在中醫(yī)學(xué)中屬“藥毒”，進(jìn)入患者體內(nèi)會(huì)進(jìn)一步耗損氣陰，并易引起血液毒性、消化道反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng)等，進(jìn)一步加重氣血陰液虧虛，甚至損傷脾胃功能。因此臨床治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺健脾、解毒消癌為主。本研究使用的扶肺解毒方中黃芪、麥冬、北沙參為君藥，黃芪益氣固表、托毒生肌、利水消腫，可增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗腫瘤及保護(hù)肺臟功能[13]；麥冬潤肺清心、養(yǎng)陰生津，其能夠通過影響NF-κB信號通路表達(dá)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，還具有顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫力作用[14]；北沙參養(yǎng)陰生津、補(bǔ)益肺氣，具有抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[15]；三藥合用，彰顯益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肺氣之功。生地黃、陳皮、白術(shù)、茯苓、半夏為臣藥，其中生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血；陳皮健脾理氣、燥濕化痰；白術(shù)益氣健脾、燥濕利水，藥理研究證實(shí)其具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、調(diào)節(jié)水液代謝、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制血小板聚集等作用[16]；茯苓健脾安神、滲濕利水；半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)、降逆止嘔，具有平喘、止咳、鎮(zhèn)靜、止嘔、祛痰及抗腫瘤作用[17]；以上五藥合用，有健脾益氣、燥濕化痰之功，脾為中土，脾胃健旺則水谷精華被吸收，水飲邪濁得以排出，從而實(shí)現(xiàn)扶正祛邪的治療目的。金銀花、川芎、赤芍、天葵子、蒼術(shù)、黃柏、牡丹皮為佐藥，其中川芎、赤芍活血祛瘀、行氣止痛；金銀花、天葵子、蒼術(shù)、黃柏、牡丹皮清熱解毒、散結(jié)消腫，其中金銀花具有抗腫瘤、保護(hù)肺臟、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制血小板聚集等作用[18]。甘草健脾益氣、緩急止痛，調(diào)和諸藥為使。全方集益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺健脾、涼血解毒、活血祛瘀、燥濕化痰于一體，能夠多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體功能。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后TGF-β1、VEGF水平均明顯降低，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示扶肺解毒方短期內(nèi)可能對TGF-β1、VEGF表達(dá)無明顯影響，可能與樣本數(shù)量少、治療時(shí)間短有關(guān)，有待大樣本進(jìn)一步印證，同時(shí)腫瘤組織局部微環(huán)境的TGF-β1、VEGF水平和外周血TGF-β1、VEGF水平二者相關(guān)性也值得進(jìn)一步研究。2組臨床總獲益率差異不明顯，可能與入組患者均系腫瘤晚期、病例數(shù)少、觀察時(shí)間短等因素有關(guān)。觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分和總不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，提示扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC可明顯減輕患者胸悶、乏力、咳嗽、氣短懶言、口干咽燥等臨床癥狀，可減少不良反應(yīng)。

綜上所述，扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療和單用安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌均能降低血清TGF-β1、VEGF水平，臨床總獲益率均在50%以上，但短期內(nèi)聯(lián)合治療未顯示出提高臨床總獲益率和進(jìn)一步降低血清TGF-β1、VEGF水平的作用；聯(lián)合治療能明顯減輕患者癥狀及安羅替尼的毒副反應(yīng)，證實(shí)扶肺解毒方有一定應(yīng)用價(jià)值，可改善患者生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。