中醫(yī)藥防治肝性腦病的臨床研究進(jìn)展

陳 旭，周振國，李京濤，閆曙光，魏海梁，張 毅

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830054；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 陜西 咸陽 712046；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由嚴(yán)重肝病引起的以代謝功能紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其常見的臨床表現(xiàn)為認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶障礙和運(yùn)動狀態(tài)的改變，是導(dǎo)致晚期肝病患者死亡的重要并發(fā)癥之一[1-2]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但“氨中毒學(xué)說”被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同，盡管隨著研究水平及技術(shù)的不斷提高，但針對于肝性腦病的研究仍未取得根本性進(jìn)展，臨床缺乏特異性治療，仍以支持療法、祛除誘因、減少腸源性毒物和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)平衡四方面行綜合治療為主[3-4]。隨著中醫(yī)藥在臨床診療地位的不斷提升，肝性腦病的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證分型及方藥的探討成為熱點(diǎn)，然而如何建立規(guī)范的中醫(yī)藥防治肝性腦病中醫(yī)診療方案仍需進(jìn)一步努力。本文針對近年來中醫(yī)藥在防治肝性腦病方面取得的成果進(jìn)行復(fù)習(xí)并做以綜述，以期促進(jìn)肝性腦病規(guī)范化中醫(yī)診療方案的形成，為臨床使用中醫(yī)藥防治肝性腦病提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)學(xué)對肝性腦病病名的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)并無“肝性腦病”病名，現(xiàn)存文獻(xiàn)關(guān)于“肝性腦病”的記載分為無黃疸和有黃疸兩種類型，無黃疸型屬于中醫(yī)學(xué)“神昏”“癲狂”“昏蒙”“譫妄”等范疇，明代秦景明將其病因歸結(jié)為“熱急生痰，上熏心肺，神識昏迷”，這與漢代張仲景所提出的“瘀熱結(jié)于內(nèi)，熱擾心包所致”及“瘀熱循太陽經(jīng)結(jié)于下焦?fàn)I分所致”兩種病因有相似之處；有黃疸型屬于“急黃”“瘟黃”“腦黃候”等范疇，其病因均為濕熱疫毒蘊(yùn)充斥三焦，迫入營血，終致內(nèi)陷心包而發(fā)病，故表現(xiàn)為猝然發(fā)黃、厥逆、神昏譫語等，譬如沈金鰲《沈氏尊生書》中云“天行疫癘以致發(fā)黃者，俗謂之瘟黃，殺人最急”，《醫(yī)宗金鑒》有“天行疫癘發(fā)黃，名曰瘟黃，死人最暴也，蓋是急黃耳”，《素問·熱論篇》云“肝熱病者，小便先黃，腹痛、多臥、身熱；熱爭則狂言及驚，脅滿痛，手足躁，不得安臥”，巢元方在《諸病源候論·腦黃候》中云“熱邪在骨髓，而腦為髓海，故熱氣從骨髓流入于腦，則身體發(fā)黃，頭腦痛眉疼，名為腦黃候”。其大體意思是濕熱疫毒上犯于腦除出現(xiàn)周身發(fā)黃外，還合并頭痛、眉痛等癥狀，巢氏這一記載對后世醫(yī)家關(guān)于肝性腦病的認(rèn)識產(chǎn)生了一定的啟發(fā)。

2 中醫(yī)學(xué)對肝性腦病病因病機(jī)的研究

目前對本病病因病機(jī)尚無統(tǒng)一認(rèn)識，關(guān)于其主要病位在于心腦還是肝存在一定爭議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為病位主要在于心、腦，與肝、脾密切相關(guān)，火、熱、毒、痰、濁五種病理產(chǎn)物上擾清竅為病機(jī)關(guān)鍵之所在[5-8]。近年來祖國醫(yī)學(xué)對于肝性腦病病因病機(jī)進(jìn)行了探討，為規(guī)范本病的辨證分型論治奠定了一定基礎(chǔ)，如王明剛等[9]將肝性腦病的基本病因概括為脾胃虛弱、痰濁內(nèi)聚、蒙蔽心神及清竅而致神機(jī)不用；毛德文等[10]認(rèn)為七情內(nèi)傷致使肝氣不舒，肝強(qiáng)則脾弱，脾升胃降之生理功能失常，水濕痰濁內(nèi)生阻滯氣機(jī)終致陽明腑實(shí)，加與陽明燥屎郁而化熱，濕熱毒邪上沖心包及腦絡(luò)而發(fā)為肝性腦病；陸瑋婷等[11]認(rèn)為本病系肝臟受濕熱毒邪侵?jǐn)_而致疏泄失常，虛實(shí)夾雜，濕熱瘀毒下移壅塞腸道，腑氣不通，濁氣不降則上擾清竅；呂文哲等[12]認(rèn)為其主要病機(jī)是肝病后期, 痰瘀熱毒等阻塞清竅, 導(dǎo)致陰陽逆亂, 神明蒙蔽, 多屬閉證。姚春等[13]將痰、瘀、毒互結(jié),導(dǎo)致腑氣不通,腦竅蒙蔽作為肝性腦病的關(guān)鍵病機(jī)，其認(rèn)為飲食、情志等因素導(dǎo)致脾胃功能失常，不能運(yùn)化水液，水濕內(nèi)停，肝氣失于調(diào)達(dá)，氣血瘀滯，兩者蘊(yùn)結(jié)，化火生痰，濕熱內(nèi)生，腑氣不通,腦竅被蒙發(fā)為本病。 近年來，諸多醫(yī)家對肝性腦病的認(rèn)識大致可概括為肝郁氣滯為發(fā)病之源，脾胃虛弱是發(fā)病之本，痰蒙心神、清竅是發(fā)病之關(guān)鍵。綜上所述，本病的基本病因病機(jī)應(yīng)為肝郁氣滯、脾胃虛弱、痰熱濕毒內(nèi)生、蒙蔽心神清竅發(fā)而為病。

3 中醫(yī)學(xué)對肝性腦病辨證分型的研究

依據(jù)肝性腦病的臨床表現(xiàn)，臨床各醫(yī)家對肝性腦病病因病機(jī)理解角度的不同，其中醫(yī)證型也分為多種。毛德文[14]將肝性腦病分為四型：①陰陽兩竭、神明無主型；②熱度熾盛、熱入心包型；③肝腎陰虛、肝陽上擾型；④痰濕內(nèi)盛、痰迷心竅型。張安娜[15]依據(jù)中醫(yī)辨證論治的原則治療肝性腦病取得了良好的臨床效果，將肝性腦病分為五型：①痰氣郁結(jié)、濕濁蒙竅型，主癥為以中高度黃疸為主，黃色欠鮮明；②熱度熾盛、毒火攻心型，主癥為黃疸迅速加深，總膽紅素升高；③營血郁熱、心神昏亂型，主癥除出現(xiàn)黃疸迅速加深外并伴有明顯出血傾向；④陰虛陽亢、虛火妄動型，其主癥為輕至中度黃疸，面色黧黑并伴有蜘蛛痣、腹水等；⑤陰陽俱脫型，主癥為神志不清，呼之不應(yīng)，生理反射消失，二便失禁。史文麗[16]將本病分為3型：①陰液耗損、風(fēng)火上逆型；②熱度熾盛，痰火上擾型；③脾腎陽虛、冷積腸腑型。邵銘老中醫(yī)總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)將肝性腦病分為4型[17]：①以神志淡漠、嗜睡、四肢不溫、腹大脹滿為主癥的痰濁閉阻證；②以身熱煩躁、神昏譫語為主癥的痰熱蒙竅證；③以頭暈?zāi)垦！⑹肿阈靹由鮿t神昏抽搐、伴有出血傾向的陰虛風(fēng)動證；④以昏迷、眼開口張、手撒肢冷、二便失禁、脈微欲絕為主癥的陰陽俱脫證。

4 中醫(yī)藥治療肝性腦病的研究

4.1口服中藥治療 歷代醫(yī)家均注重四診合參、辨證論治，結(jié)合肝性腦病的病因病機(jī)，口服中藥主要圍繞醒腦開竅、解毒化濕、健脾疏肝為法進(jìn)行組方。有學(xué)者使用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療肝性腦病，有效地改善了患者睡眠及生活質(zhì)量[18]。張平等[19]給予患者口服石軍顆粒(石菖蒲、制大黃、敗醬草)，發(fā)現(xiàn)在改善肝功能、血氨、血清氨基酸水平方面明顯優(yōu)于對照組。劉亞爽等[20]研究發(fā)現(xiàn)使用癲狂夢醒湯(桃仁24 g、柴胡10 g、香附9 g、青皮9 g、清半夏12 g、陳皮10 g、大腹皮12 g、赤芍15 g、桑白皮15 g、紫蘇子12 g、甘草15 g、木通6 g)聯(lián)合心理干預(yù)治療肝性腦病能明顯改善患者腦電圖、血氨水平、數(shù)字連接試驗(yàn)、數(shù)字符號試驗(yàn)、聽覺事件相關(guān)電位的結(jié)果。宋佰玉[7]通過肝性腦病模型大鼠證實(shí)了毒消肝清丸可通過減輕腦水腫、減少內(nèi)毒素吸收改善大鼠行為學(xué)，且安全性良好。姚春等[21]證實(shí)解毒化瘀方 (大黃5～15 g、茵陳20 g、赤芍15 g、白花蛇舌草10 g、郁金15 g、石菖蒲15 g)具有改善患者生存質(zhì)量及中醫(yī)證候的作用。

4.2中藥保留灌腸 諸多臨床醫(yī)家依據(jù)“肝-腸-腦”軸及肝性腦病中醫(yī)病因病機(jī)，繼承中醫(yī)“下法”行中藥灌腸，以達(dá)通腑清竅、降濁解毒之功。本課題組在前期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)給予肝性腦病患者益木腦液(生大黃30 g、蒲公英30 g、石菖蒲30 g、烏梅30 g、煅牡蠣20 g、芒硝20 g)灌腸能有效改善患者臨床癥狀[22]。蔡小旗[23]使用清腸合劑(生大黃、石菖蒲、烏梅各30 g,生枳殼15 g,錫類散6 g)直腸灌腸加醒腦靜靜滴治療肝性腦病發(fā)現(xiàn)可以提高患者認(rèn)知能力、縮短昏迷時間。韓國華[24]研究發(fā)現(xiàn)醒腦灌腸方(云苓20 g、郁金20 g、石菖蒲15 g、生大黃20 g、烏梅12 g、甘草10 g)在改善患者內(nèi)毒素、血氨、數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT-A)方面與對照組相比有顯著優(yōu)勢。李偉娜[25]發(fā)現(xiàn)加減菖蒲郁金湯(石菖蒲20 g、郁金30 g、生大黃20 g、烏梅15 g、枳實(shí)15 g、厚樸15 g)全結(jié)腸灌注透析治療肝硬化臨床型肝性腦病可有效改善患者臨床癥狀并降低血氨、內(nèi)毒素水平。楊小徽等[26]認(rèn)為大黃煎劑(大黃30 g、烏梅30 g)具有通腑開竅、解毒導(dǎo)滯之功，有助于調(diào)理肝、腦、大腸功能,祛除“痰、瘀、毒”,能夠延緩病情進(jìn)展，提高臨床治療效果。由此可見，針對肝性腦病的中藥灌腸方組成中除了使用具有蕩滌腸腑的峻猛藥物之外，也配伍了具有醒神開竅藥物，亦有醫(yī)家為防止瀉下太過而佐以顧護(hù)脾胃之品，這為臨床結(jié)合患者個體行中藥灌腸開拓了組方思路。

4.3中藥提取物制劑 中藥提取物制劑是提取出中藥有效成分, 以便于臨床應(yīng)用，諸如清開靈注射液、痰熱清注射液、復(fù)方麝香注射液，隨著現(xiàn)代藥理及臨床研究的不斷發(fā)展，也出現(xiàn)了醒腦靜注射液、丹參酮制劑作為臨床有效制劑。 醒腦靜注射液是利用現(xiàn)代技術(shù)提取的中成藥制劑，其可通過降低肝性腦病患者血腦屏障的通透性，使藥物有效成分直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕腦水腫，保護(hù)腦神經(jīng)，臨床中多將其應(yīng)用于各種類型腦炎、肝昏迷等[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液能夠有效降低血清炎癥因子及氨水平，維持腦和肝微循環(huán)的穩(wěn)定性，改善患者認(rèn)知功能，并能縮短患者蘇醒時間，提高臨床療效[29-30]。方閱等[31]研究發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可通過與模型大鼠血液、肝臟及腦組織中的氨結(jié)合后排出體外，以促進(jìn)氨的代謝，并且可促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞的再生，這使得隱丹參酮有望成為新一代治療肝性腦病的有效中藥提取物。 與此同時，清開靈注射液、痰熱清注射液、復(fù)方麝香注射液現(xiàn)已較少應(yīng)用于肝性腦病的臨床治療。

4.4針灸 中醫(yī)有“針?biāo)幉⒂?、雜合以治”的傳統(tǒng)，“針?biāo)幉⒂谩笔悄軌蚴顾幬锏膬?nèi)服作用與體表穴位的外治作用同時得以發(fā)揮的治療方式，符合中醫(yī)“內(nèi)外并治”的理念，針刺療法因其具有“簡、便、易、廉”的特點(diǎn)而同樣被廣泛應(yīng)用于臨床。李媛媛[32]采用內(nèi)服中藥解毒通絡(luò)開竅方和董氏奇穴針刺相結(jié)合的治療方法以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，能有效改善肝性腦病患者West-Haven分級并降低中醫(yī)癥狀體征評分，亦可以保護(hù)肝功能、降低血氨水平，具有良好安全性。十三鬼穴因其具有開竅醒神、調(diào)理氣血陰陽、寧心安神之功而常被歷代醫(yī)家用以治療精神異常的相關(guān)疾病，其包含中醫(yī)學(xué)癲狂、神昏、郁證、百合病等病，而依據(jù)肝性腦病的臨床表現(xiàn)可將其歸為中醫(yī)“癲狂”“神昏”的范疇，故其亦屬于十三鬼穴的適應(yīng)證,研究表明針刺十三鬼穴可多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[33-34]。蘇紅慧等[35]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上針刺十三鬼穴，發(fā)現(xiàn)其可改善肝性腦病患者的肝功能, 降低血氨、β-內(nèi)啡肽的水平，并有效改善了肝性腦病患者的分期。另有常玉坤等[36]研究發(fā)現(xiàn)人中透刺齦交穴聯(lián)合西藥治療肝性腦病可縮短患者意識不清的時間，改善患者生活質(zhì)量并降低血氨水平。以上研究均為針刺改善肝性腦病臨床表現(xiàn)及指標(biāo)提供了切實(shí)可靠的依據(jù)。

5 討 論

近年來如何使用中醫(yī)藥提高肝性腦病的預(yù)后正被諸多學(xué)者廣泛探索, 也出現(xiàn)了不同的方劑及給藥方式，其中包括口服中藥湯劑、中藥提取物靜滴、中藥保留灌腸、針灸等，雖然一些研究已經(jīng)取得了值得肯定的成果，但目前臨床上針對肝性腦病的中醫(yī)藥治療大多仍停留在經(jīng)驗(yàn)用藥階段，患者自身體質(zhì)、病情嚴(yán)重程度及醫(yī)者辨證要點(diǎn)不同導(dǎo)致了肝性腦病中醫(yī)診療方案規(guī)范化實(shí)施的滯后。為進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治肝性腦病的療效及建立肝性腦病的規(guī)范化中醫(yī)診療方案，未來關(guān)于肝性腦病的研究應(yīng)更加深入和規(guī)范化，首先應(yīng)該集各醫(yī)家之所長，全面認(rèn)識肝性腦病的中醫(yī)病因病機(jī)，為肝性腦病中醫(yī)診療提供理論支撐；其次應(yīng)建立規(guī)范的診斷和治療方案，臨床上可以將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)降氨導(dǎo)瀉、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)與中醫(yī)的“清法”“下法”相結(jié)合，審查和完善肝性腦病的中醫(yī)診療思路；最后應(yīng)在臨床療效觀察的基礎(chǔ)上結(jié)合代謝組學(xué)及分子生物學(xué)，以客觀評價中醫(yī)藥防治肝性腦病的效果，為中醫(yī)藥治療肝性腦病提供現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)，構(gòu)建規(guī)范化的肝性腦病中醫(yī)診療方案，促進(jìn)中醫(yī)藥防治肝性腦病向更高水平發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。