化痰祛瘀通絡法聯(lián)合利拉魯肽治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的研究

馬 靜,祁月英,張忠勇,王元松，牛躍龍,崔榮崗,王 猛,康靜蕊

(河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院,河北 滄州 061001)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)俗稱脂肪肝，是指除乙醇和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床綜合征，NAFLD常與肥胖、血脂紊亂等代謝綜合征并存，尤以2型糖尿病(T2DM)最為多見[1]。據(jù)有關統(tǒng)計，21%～45%的NAFLD患者合并T2DM，而在T2DM患者中，NAFLD患病率則高達56%[2]。事實上，NAFLD更有可能是T2DM的危險因素和前期病變[3]。血管內(nèi)皮功能失調(diào)常與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關，血管內(nèi)皮功能可有效反映血管動脈粥樣硬化對血管的損傷程度。肝臟瞬時彈性成像(transient elastography，TE)為一種無創(chuàng)肝纖維檢測成像系統(tǒng)，其可通過檢測肝臟硬度來診斷肝纖維化或肝硬化，由于TE檢測與肝臟活體組織病理學有良好的相關性，其已成為當前公認的識別肝纖維化的有效方法[4]。中醫(yī)學認為，脂肪肝、糖尿病等內(nèi)分泌失調(diào)性疾病均與痰瘀阻滯有關，該類患者血管內(nèi)皮功能異常、肝纖維化逐漸形成則恰恰反映了痰瘀互結、阻滯經(jīng)絡的本質[5]。本研究采用中醫(yī)化痰祛瘀通絡法聯(lián)合利拉魯肽治療NAFLD合并T2DM，探討該法對患者血脂、血管內(nèi)皮功能和肝臟瞬時彈性成像指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[6]中NAFLD的診斷標準；②符合中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中T2DM的診斷標準；③符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]中關于脂肪肝“肝瘀痰阻型”的診斷標準，主要表現(xiàn)為右脅下刺痛、體胖口淡、納差脘脹、痰多時嘔、大便溏軟、面色晦暗、舌暗有瘀斑、苔白膩、脈沉滑澀等；④年齡18～70歲；⑤患者對本研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①病毒性、藥物性或酒精性肝損傷患者；②1型糖尿病患者；③血糖控制不穩(wěn)定或合并酮癥酸中毒者；④嚴重心肝腎等功能不全者；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥惡性腫瘤患者；⑦過敏體質或應用本研究藥物過敏者。

1.3一般資料 在符合相關倫理要求下，選取河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院2018年6月—2019年12月收治的104例NAFLD合并T2DM患者作為研究對象，按照隨機平行分組法隨機分為觀察組與對照組各52例。觀察組中男32例，女20例；年齡32～68(51.3±8.5)歲；病程2～17(6.8±1.3)年；空腹血糖8.4～13.5(10.2±1.3)mmol/L；體質指數(shù)(BMI)26.35～29.46(27.82±1.46)kg/m2。對照組中男35例，女17例；年齡34～67(52.7±7.9)歲；病程3～15(6.5±1.6)年；空腹血糖8.2～13.8(10.8±1.1)mmol/L；BMI 26.14～30.21(27.84±1.37)kg/m2。2組患者年齡、性別、病程、空腹血糖及BMI等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 常規(guī)給予飲食控制、運動指導，糾正不良生活方式和行為，控制體重，減少腰圍。給予利拉魯肽注射液(諾和諾德公司生產(chǎn)，國藥準字J20110026)0.6 mg皮下注射，1次/d，使用4周后增加劑量至1.2 mg皮下注射，1次/d。連續(xù)治療8周。

1.4.2觀察組 在對照組治療基礎上加用自擬化痰通絡湯，組方：法半夏10 g、炒枳實10 g、膽南星10 g、醋香附10 g、澤瀉30 g、桃仁10 g、丹參15 g、赤芍12 g、陳皮10 g、紅花10 g、炒決明子15 g、生山楂30 g。加減法：納呆食少者加炒萊菔子、炒二芽、雞內(nèi)金；大便干結者加瓜蔞；嘔惡明顯者加竹茹；口苦苔黃膩者加茵陳、黃芩；脾腫大者加鱉甲、生牡蠣。上述藥物水煎300 mL，分早晚2次服用，每日1劑。連續(xù)治療8周。

1.5觀察指標

1.5.1血脂 于治療前、治療8周后采集2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.5.2血管內(nèi)皮功能 采用放射免疫分法測定治療前、治療8周后血清內(nèi)皮素(ET)、血栓素(TXB2)、前列環(huán)素(PGF2)水平，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平，試劑均由南京建成生物工程研究所提供，完全按照使用說明書操作。

1.5.3肝臟瞬時彈性成像指標 于治療前、治療8周后分別采用FibroScan超聲診斷儀M型探頭置于患者右腋前線測定患者肝臟彈力硬度值(LSM)，取連續(xù)10次成功測量數(shù)據(jù)的中位數(shù)作為有效LSM。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用2檢驗，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1治療前后血脂水平比較 2組患者治療前TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P均>0.05)；治療8周后2組TG、TC、LDL-C水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，HDL-C水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，同期組間比較觀察組較對照組降低或升高更顯著(P均<0.05)。見表1。

表1 2組非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治療前后各項血脂指標水平比較

組別例數(shù)HDL-C治療前治療8周后tPLDL-C治療前治療8周后tP觀察組521.02±0.631.68±0.743.306<0.053.89±0.872.03±0.683.229<0.05對照組521.03±0.551.34±0.853.054<0.053.92±0.922.87±0.752.986<0.05t1.0312.0651.0622.529P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較 2組患者治療前ET、TXB2、PGF2、NO水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療8周后2組ET、TXB2水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，PGF2、NO水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，同期組間比較觀察組較對照組降低或升高更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 2組非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治療前后各項血管內(nèi)皮功能指標比較

組別例數(shù)PGF2/(pg/mL)治療前治療8周后tPNO/(μmol/L)治療前治療8周后tP觀察組5221.36±12.0533.24±15.264.529<0.0545.26±10.2465.38±11.365.106<0.05對照組5222.05±11.3527.18±12.293.068<0.0546.31±9.8556.23±10.053.337<0.05t0.8693.4211.2084.395P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3治療前后LSM比較 2組患者治療前LSM比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后2組LSM均較治療前明顯降低(P均<0.05)，觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者治療前后肝臟彈力硬度值比較

3 討 論

NAFLD患者多伴有T2DM，而T2DM患者NAFLD的發(fā)病率顯著增高，二者關系密切。現(xiàn)代研究認為，胰島素抵抗與肥胖、脂質代謝紊亂是引起 NAFLD、T2DM的共同病因[9]。一方面，胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂對NAFLD的發(fā)生發(fā)展有重要促進作用；另一方面，NAFLD可加劇胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。因此，針對胰島素抵抗和肥胖、脂質代謝紊亂的治療，對預防和改善NAFLD與T2DM均有幫助。有效控制血糖不僅可以減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，還可降低慢性肝病，特別是NAFLD患者發(fā)生肝硬化和肝癌的風險[10]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，脂質代謝異常是T2DM患者并發(fā)大血管并發(fā)癥的重要因素之一，因此T2DM患者在降低血糖的基礎上同步進行降脂治療十分必要。目前血脂檢測指標主要包括TG、TC、HDL-C和LDL-C，TG、TC、LDL-C升高及HDL-C降低均被認為是大血管病變的危險因素[11]。有研究提示，成人血清TC≥6.2 mmol/L、TG>1.7 mmol/L是導致冠心病、心肌梗死、動脈粥樣硬化等的獨立危險因素之一[12]；LDL-C水平增高是導致動脈粥樣硬化和冠心病的重要危險因素；HDL-C是一種保護性膽固醇，其血清水平<0.9 mmol/L則與冠心病、心肌梗死、動脈粥樣硬化等的發(fā)生有關[13]?，F(xiàn)代研究證實，血管內(nèi)皮功能障礙與機體動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展均密切相關，而高膽固醇血癥是導致內(nèi)皮功能障礙重要的危險因素之一，并且內(nèi)皮功能障礙在動脈粥樣硬化病變形成之前即可出現(xiàn)，故血管內(nèi)皮功能異常與糖脂代謝異常具有密切關系[14]。有研究表明，高膽固醇血癥所致的內(nèi)皮功能損傷與ET產(chǎn)生增加有關，而在高膽固醇血癥所致的內(nèi)皮功能障礙中，NO的生成減少或滅活增加可能是一個重要環(huán)節(jié)[15]。TXB2、PGF2均為機體血管內(nèi)皮分泌的常見血管活性物質，二者對維持機體凝血、纖溶系統(tǒng)平衡和協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮功能有重要作用[16]。TE為一種無創(chuàng)肝纖維檢測成像系統(tǒng)，其采用可控低頻剪切波對肝組織實施激勵，通過低頻振動形成的剪切波在軟組織中傳播，并利用超聲波回波信號，記錄瞬時剪切波在肝臟組織中的傳播引起的組織位移變化，從而較為準確地識別肝纖維化和肝硬化，其較傳統(tǒng)影像學、血清生化學檢查具有更大優(yōu)勢[17]。

脂肪肝屬于中醫(yī)學“脅痛”“積聚”“肥氣”等范疇。如《靈樞》中所說：“肝脈急……微急為肥氣，在脅下，若覆杯?！薄峨y經(jīng)》所云：“肝之積，名曰肥氣，如覆杯，有頭足?！睆牟∶梢钥闯?，該病的主要病機為過食肥甘厚味，食而不化，膏脂稽留于肝，從而導致肝脾功能失調(diào)，痰濁內(nèi)停、瘀血阻滯，而形成“積聚”“肥氣”等病變?，F(xiàn)代醫(yī)家認為該病的病變部位主要為肝、脾兩臟，飲食不節(jié)致使中焦積熱，變津液為痰濁，痰熱阻滯，影響肝氣疏泄，而情志抑郁致使肝氣郁結，肝失疏泄條達，不能協(xié)助脾胃運化痰濕，痰濕蘊阻加重，形成惡性循環(huán)[18]。該病日久則肝脈瘀阻，瘀血痹阻于肝，形成痰瘀互結之勢。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，認為該病的主要病機為陰虛燥熱，由脂肪肝引發(fā)的糖尿病與肝郁日久、化火傷陰、肝腎俱虛有關，二者互相摻雜，更加重了病情的復雜性。這類患者臨床所見以右脅不適或刺痛、形體肥胖、倦怠乏力、胸脘痞悶、頭暈惡心、食欲不振、面色晦滯、苔膩、脈弦滑或澀為主，給予化痰祛瘀通絡法治療是符合辨證論治精神的。本研究觀察組患者采用自擬化痰通絡湯為主治療，方中法半夏、膽南星化痰散結，炒枳實、陳皮燥濕健脾、理氣化痰，醋香附疏肝理氣、條暢氣機，澤瀉、炒決明子、生山楂利濕降脂，桃仁、赤芍、丹參、紅花活血祛瘀、通絡止痛，全方共奏化痰利濕、祛瘀通絡、疏肝理氣之功，針對肝瘀痰阻型脂肪肝合并糖尿病患者療效理想。藥理學研究證實，法半夏、膽南星等化痰燥濕類藥物具有良好的降低血脂水平、改善肝功能作用；炒枳實、陳皮、香附等理氣和中類藥物可調(diào)節(jié)脂肪肝大鼠內(nèi)的脂質水平，改善肝臟脂肪變性程度；澤瀉、炒決明子、生山楂為近年來抗脂肪肝中藥中效果最佳的藥物，三者均可明顯降低全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積以及明顯增加紅細胞變形指數(shù)，有利于減輕脂肪變性和炎癥反應程度；桃仁、赤芍、丹參、紅花等活血祛瘀類藥物可改善血流變學指標，促進脂肪在肝內(nèi)氧化，擴張血管、改善微循環(huán)、增加肝臟血流量以及降低血液黏稠度，可有效消減和逆轉肝細胞脂肪變性，促進病情改善恢復[19-21]。

本研究結果證實，2組患者治療8周后TG、TC、LDL-C水平均較治療前明顯降低，HDL-C水平均較治療前明顯升高，同期組間比較觀察組較對照組降低或升高更顯著，提示加用自擬化痰通絡湯治療有利于調(diào)節(jié)NAFLD合并T2DM患者脂質代謝異常和減輕肝臟脂肪變性；治療8周后ET、TXB2水平均較治療前明顯降低，PGF2、NO水平均較治療前明顯升高，同期組間比較觀察組較對照組改善更顯著，提示加用自擬化痰通絡湯可改善患者內(nèi)皮功能障礙，這可能與中藥改善糖脂代謝和血流變學指標有關；2組患者治療8周后LSM均較治療前明顯降低，觀察組較對照組降低更顯著，提示自擬化痰通絡湯具有良好的改善肝纖維化、促進肝組織修復等作用。

綜上所述，化痰祛瘀通絡法聯(lián)合利拉魯肽治療NAFLD合并T2DM可顯著改善血脂水平和血管內(nèi)皮功能，且具有一定抗肝臟纖維化作用，較單純應用利拉魯肽效果更佳。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。