肺結(jié)核合并機化性肺炎1例

胡煒燚 高衛(wèi)衛(wèi) 曾誼

作者單位：211132 江蘇 南京，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第二醫(yī)院 南京市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心 結(jié)核三科

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)指以肺泡腔、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管腔被疏松的纖維結(jié)締組織充填為病理學(xué)特征的疾病[1]。繼發(fā)性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia SOP)屬于病因明確的機化性肺炎，有別于隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia COP)，常見的致病因素有感染(細(xì)菌、病毒、支原體等)、結(jié)締組織疾病、藥物(胺碘酮、博來霉素等)、放射線、器官移植等[2]。感染繼發(fā)SOP臨床確診比較困難。結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis MTB)感染引起的SOP更鮮有報道?，F(xiàn)將南京市第二醫(yī)院結(jié)核科收治的一例與MTB感染相關(guān)的SOP報道如下。

病例資料

患者男性，39歲，因“咳嗽、咳痰兩個月”于2019年5月10日入住我院結(jié)核科?；颊邇蓚€月前受涼后咳嗽，咳白色泡沫痰。予口服頭孢克肟抗感染治療一周，癥狀無緩解。2019年04月01日在外院呼吸內(nèi)科胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉后段實變，病灶周圍可見磨玻璃影(見圖1-2)。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、呼吸道病原學(xué)抗體、隱球菌莢膜抗原、G試驗、GM試驗、抗核抗體、自身免疫抗體均為陰性。結(jié)核感染T細(xì)胞試驗：陽性。給予靜滴哌拉西林舒巴坦、莫西沙星抗感染，癥狀無緩解。2019年04月09日行支氣管鏡檢查：右肺上葉后段黏膜充血水腫，未見潰瘍、壞死物?？梢姲咨菽瓨臃置谖?，在該處收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)送檢。BALF細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及抗酸桿菌涂片均為陰性。支氣管鏡活檢：肺間質(zhì)纖維組織增生伴炎細(xì)胞浸澗，局部見馬松小體，組織學(xué)傾向機化性肺炎(見圖3)。于2019年04月19日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，組織病理學(xué)：右肺上葉組織肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肺泡和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)可見肉芽組織構(gòu)成的松散栓子，未見腫瘤細(xì)胞，考慮OP(見圖4-5)。遂加用“潑尼松30mg/日”治療。2019年05月06日復(fù)查胸部CT：右肺上葉大片實變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實變區(qū)密度均勻，未見明顯低密度壞死，可見支氣管充氣征(見圖6-9)，患者癥狀加重，咳嗽加劇，痰量增多，伴胸悶、氣喘、呼吸困難。血氣分析：PH值 7.39，PaO271 mmHg，PaCO226 mmHg。2019年05月06日將肺穿刺活檢標(biāo)本重新進(jìn)行病理學(xué)復(fù)檢，特殊染色：抗酸染色陽性(一條/400倍視野)，GMS(-)，革蘭氏(-)(見圖10)?？紤]MTB感染引起SOP可能性大，為進(jìn)一步診治，于2019年5月10日轉(zhuǎn)入我院結(jié)核科。入院后查痰涂片抗酸染色陰性。于2019年05月20日再次行支管鏡檢查：右肺上葉后段開口稍狹窄，黏膜充血水腫，無粟粒樣結(jié)節(jié)及潰瘍壞死，無干酪樣壞死物及肉芽增生，不考慮支氣管結(jié)核。灌洗液Gene-Xpert MTB/RIF 結(jié)核桿菌 陽性，利福平耐藥 陰性。根據(jù)上述實驗室及病理學(xué)檢查結(jié)果，診斷明確為：繼發(fā)性肺結(jié)核、繼發(fā)性機化性肺炎(MTB感染引起SOP)。給予異煙肼(H，300mg/日)、利福平(R，600mg/日)、吡嗪酰胺(Z，1 500mg/日)、乙胺丁醇(E，750mg/日)抗結(jié)核及潑尼松40mg/日治療。經(jīng)抗結(jié)核藥物及糖皮質(zhì)激素治療后患者咳嗽、咳痰逐漸好轉(zhuǎn)，胸悶癥狀消失。2019年06月10日(治療1月后)復(fù)查CT示右上肺實變較前明顯吸收(見圖11-12)。2019年09月10日(治療4個月后)病灶進(jìn)一步吸收伴局部纖維條索形成(見圖13-14)。

圖1-2 胸部CT(2019年4月1日)右肺上葉后段肺實變伴病灶周圍磨玻璃影。

圖3 經(jīng)支氣管鏡肺穿刺活檢病理(2019年04月09日)右肺上葉組織可見肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴、漿細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)可見Masson 小體形成(箭頭)，未見腫瘤細(xì)胞。(×400倍)

圖4-5 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理學(xué)(2019年04月19日)右肺上葉組織肺間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，肺泡和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)可見肉芽組織構(gòu)成的松散栓子，未見腫瘤細(xì)胞。(×400倍)

圖6-9 胸部CT(2019年05月06日)右肺大片實變及磨玻璃影范圍較前增大，縱隔窗實變區(qū)密度均勻未見明顯低密度影，可見支氣管充氣征。

圖10 特殊染色×400抗酸染色(一個陽性桿菌)，GMS(-)，革蘭氏(-)。

圖11-12 胸部CT(2019年6月10日)右肺上葉后段實變范圍明顯縮小，伴上葉后段支氣管管壁增厚

圖13-14 胸部CT(2019年9月10日)右肺上葉后段病灶進(jìn)一步吸收，伴局部纖維條索形成

討 論

OP是一種病理概念，即肺泡腔、肺泡管和呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)的炎性滲出物機化，伴有纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞增生。肺泡內(nèi)的纖維灶稱為Masson小體，可伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤[2]。2002 年，美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸病學(xué)會提出了將OP分為COP和SOP。COP為不明原因的OP，SOP是有明確誘因的引起的OP，已發(fā)現(xiàn)SOP的病因有藥物、結(jié)締組織病(其中以肌炎和皮肌炎最常見)、腫瘤，腎移植等[2]。感染也是SOP的常見原因。國外研究相對較多的是病毒感染，如H1N1甲型流感病毒、B型流感病毒等。國內(nèi)報道的有鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、副流感嗜血菌、H1N1甲型流感病毒、白色念珠菌、煙曲霉菌、隱球菌等各種病原體[3-5]。MTB感染引起的SOP國內(nèi)、外僅有少數(shù)病例報道。檢索2000年1月至2019年12月的中外文獻(xiàn),僅收索到4篇7例MTB感染引起的SOP病例報道[6-9]。

OP是肺損傷后增殖修復(fù)的過程中某個特定時期的表現(xiàn)，并非某種疾病所特有，藥物、腫瘤等各種繼發(fā)因素均可產(chǎn)生OP的病理學(xué)改變[10]。本病例主要表現(xiàn)為右上葉后段進(jìn)行性發(fā)展的肺實變，2019年4月09日和2019年4月19日分別經(jīng)支氣管鏡肺穿刺和經(jīng)皮肺穿刺兩次活檢，取自病灶不同部位，均呈現(xiàn)OP的典型病理學(xué)特征，而未見肺結(jié)核常見的滲出、增殖、壞死性病變。說明病灶的病理以O(shè)P為主導(dǎo)。故可診斷為SOP。與以往的MTB相關(guān)性SOP的病例報道相符[6-9]。結(jié)核分枝桿菌感染引起SOP的研究較少，其詳細(xì)機制尚不完全清楚。根據(jù)已有對感染所致SOP的研究[11]推測，MTB感染后損傷肺泡上皮細(xì)胞，隨后觸發(fā)T淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集、增殖及活化，導(dǎo)致各種炎性細(xì)胞因子的分泌，包括各種促纖維因子，最終引起纖維母細(xì)胞的活化增生，啟動纖維化的進(jìn)程。如能及早識別MTB感染并盡快抗結(jié)核干預(yù)，這個過程是可逆的。但如果不能早期識別，雖應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，亦無法扭轉(zhuǎn)其病理學(xué)進(jìn)程，最終可發(fā)展為肺纖維化，導(dǎo)致不可逆的肺功能受損。

總結(jié)本例及既往的7例文獻(xiàn)報道，MTB感染所致的SOP具有以下特點：1) 臨床癥狀：缺乏特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、發(fā)熱等非特異性癥狀，均缺乏午后低熱、咯血、盜汗等結(jié)核特征性的臨床表現(xiàn)。2) 影像學(xué)表現(xiàn)：均表現(xiàn)為局限性或兩下肺為主的肺實變伴病灶周圍的磨玻璃影和支氣管充氣征。與COP和常見的肺結(jié)核均有所不同。COP常見的影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺多發(fā)的、多形態(tài)、游走性的實變影[12]。感染繼發(fā)的SOP，則因病原體感染灶的部位而相對固定，較少發(fā)生游走，表現(xiàn)為局灶性機化性肺炎(FOP)，與COP 和其他繼發(fā)的SOP有所區(qū)別[13]。同時所有報道都缺乏肺結(jié)核典型的樹芽征、干酪樣壞死、蟲蝕樣空洞等表現(xiàn)。肺結(jié)核干酪性肺炎也會表現(xiàn)為葉段分布的大片實變影，伴支氣管充氣征。發(fā)生于結(jié)核桿菌量多、毒力強時，以干酪樣壞死為主要病理改變，常發(fā)生現(xiàn)液化，經(jīng)排出后形成蟲蝕樣空洞。同時伴有滲出和增殖，故病灶密度不均，局部低密度影。而機化性肺炎密度相對均勻，無低密度區(qū)。3)實驗室檢查：結(jié)核分枝桿菌的檢出率低。本例病人初期反復(fù)進(jìn)行痰及灌洗液的涂片和結(jié)核分枝桿菌DNA檢測均為陰性。將肺活檢標(biāo)本反復(fù)進(jìn)行特殊染色，經(jīng)過經(jīng)驗豐富的病理科專家多次仔細(xì)查找，僅找到了1條抗酸桿菌，證實了肺結(jié)核診斷。總結(jié)既往文獻(xiàn)報道的7例病人，僅有1例痰涂片陽性。其病原學(xué)依據(jù)均為經(jīng)過肺活檢病理抗酸染色陽性或灌洗液的PCR及灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，得以確診。說明MTB感染引起的SOP，肺結(jié)核的特征性不強，其結(jié)核分枝桿菌負(fù)載量低和毒力相對較低，使得診斷更為困難。

治療上主要有兩方面。第一，抗結(jié)核治療：對于SOP的治療方案首要的是針對原發(fā)病的治療。MTB感染引起的SOP必然是使用敏感的抗結(jié)核藥物。第二，糖皮質(zhì)激素的使用。糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，它是治療OP，尤其是COP的首選藥物。對COP有效率可達(dá)90.7%[14]。同時激素引起全身代謝紊亂而影響機體的免疫功能。促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌代謝和繁殖，從而導(dǎo)致結(jié)核病變廣泛、進(jìn)展。對于MTB繼發(fā)SOP單純的使用糖皮質(zhì)激素會加重肺結(jié)核原發(fā)病的進(jìn)展，必須在有效的抗結(jié)核治療的前提下進(jìn)行激素的治療。該患者初期使用僅使用糖皮質(zhì)激素療效不佳的原因就是沒有針對結(jié)核分枝桿菌這一原發(fā)因素進(jìn)行治療，反而促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。

總之，MTB感染后SOP的診斷主要依靠病原學(xué)、影像學(xué)特點、排除其他已知原因(如結(jié)締組織疾病、腫瘤、藥物、器官移植等)、且病理學(xué)具有OP的特征。雖然肺結(jié)核引起的SOP較為少見，但必須保持警惕。在病理明確OP后將MTB感染作為一個必須排除的誘發(fā)因素。必要時進(jìn)行反復(fù)的支氣管鏡灌洗及肺穿刺活檢。否則在沒有有效的抗結(jié)核治療下使用糖皮質(zhì)激素會促使病情的加重，貽誤病情。早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)是治療成功的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。