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    NOX2/4在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用

    2021-09-24 02:08:28王波李萬(wàn)成
    臨床肺科雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:抗氧化劑肺纖維化纖維細(xì)胞

    王波 李萬(wàn)成

    作者單位:610500 四川 成都,成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

    肺纖維化(Pulmonary fibrosis, PF)是一種慢性、進(jìn)行性的纖維化性肺部疾病,其發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激有關(guān);還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶,也稱NOX家族,是在生物膜上傳遞電子的蛋白質(zhì),其主要的生物學(xué)功能是生成活性氧(reactive oxygen species,ROS)[1]。ROS是正常細(xì)胞代謝的產(chǎn)物,作為第二信使而為人所知,其主要功能是調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)[2]。盡管ROS具有重要的生理功能,但當(dāng)ROS水平超過(guò)機(jī)體抗氧化能力時(shí),就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激,導(dǎo)致器官功能障礙[1]。正常的肺穩(wěn)態(tài)需要細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外氧化劑和抗氧化劑之間的適當(dāng)平衡,但在異常情況下,如吸煙、石棉纖維、藥物和輻射等,會(huì)刺激人體肺組織產(chǎn)生過(guò)多的ROS,使氧化劑產(chǎn)生和抗氧化防御失衡,從而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[3]。盡管目前肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,但氧化應(yīng)激已是肺纖維化發(fā)生的一項(xiàng)重要機(jī)制。本文將對(duì)NOX2/4在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述,旨在找到治療肺纖維化的新靶點(diǎn)。

    ROS的產(chǎn)生、種類及功能

    NOX2/4的生物化學(xué)結(jié)構(gòu)及功能

    NOX包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2,其中與器官纖維化相關(guān)的主要是NOX2和NOX4。NOX2與NOX4均包含一個(gè)同源COOH末端的黃素蛋白結(jié)構(gòu)域(由一個(gè)NADPH結(jié)合區(qū)域和一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)結(jié)合區(qū)域組成)以及一個(gè)疏水NH2末端結(jié)構(gòu)域(由6個(gè)跨膜側(cè)螺旋結(jié)構(gòu)組成,其中4個(gè)血紅素結(jié)合組氨酸位于第三和第五跨膜結(jié)構(gòu)域),其主要功能是生成ROS;并且其異構(gòu)體的激活均涉及到與跨膜蛋白p22phox形成異源二聚體[1]。NOX2,也被稱為gp91phox,是由兩個(gè)大小相等但性質(zhì)截然不同的主要域組成的。氨基端部分包括6個(gè)跨膜胞內(nèi)螺旋,并由5個(gè)環(huán)連接,其中有3個(gè)環(huán)是細(xì)胞外環(huán),有2個(gè)環(huán)是細(xì)胞內(nèi)環(huán)[8]。NOX2與跨膜蛋白p22phox組成非活性異源二聚體。NOX2/p22phox復(fù)合物的激活需要4個(gè)細(xì)胞質(zhì)亞基,即p47phox(組織者)、p67phox、p40phox和Rac1或Rac2的轉(zhuǎn)位酶;NOX2在吞噬細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中大量表達(dá),結(jié)構(gòu)細(xì)胞(間充質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞)中也有少量表達(dá)[1]。NOX4具有組成活性,其結(jié)構(gòu)與NOX2相似[8];NOX4的578個(gè)氨基酸序列與NOX2(gp91phox)有39%的同源性,在跨膜區(qū)域以及血紅素、FAD和NADPH的結(jié)合位點(diǎn)上具有相對(duì)高度保守的基序,NOX4與膜蛋白p22phox形成異二聚體復(fù)合物,可增強(qiáng)其ROS的生成活性。在肺中,NOX4廣泛表達(dá)于各種類型的細(xì)胞中,包括巨噬細(xì)胞以及結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞)[1]。

    NOX2/4在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用

    一、NOX2/4促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞活化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積

    肺纖維化的特征是過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積在肺間質(zhì)組織中,而肌成纖維細(xì)胞在ECM沉積中則起關(guān)鍵作用[9];許多研究已經(jīng)確認(rèn)肌成纖維細(xì)胞是纖維化過(guò)程的建立和進(jìn)展的細(xì)胞,纖維化疾病中的肌成纖維細(xì)胞起源于多種細(xì)胞來(lái)源,包括靜止的成纖維細(xì)胞、循環(huán)的CD34+纖維細(xì)胞,以及各種類型的細(xì)胞(包括上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞),其轉(zhuǎn)換過(guò)程稱為上皮/內(nèi)皮-間充質(zhì)(EMT/EndMT)轉(zhuǎn)變;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)蛋白家族由多種多效生長(zhǎng)因子組成,在胚胎發(fā)生、細(xì)胞發(fā)育和分化、免疫系統(tǒng)發(fā)育、炎癥反應(yīng)功能和創(chuàng)傷修復(fù)等眾多生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。由于其強(qiáng)促纖維化作用,這些分子也參與了各種人類纖維性疾病的發(fā)病機(jī)制。TGF-β廣泛參與EMT/EndMT轉(zhuǎn)變,而NOX4在此過(guò)程中則作為一個(gè)重要的下游介質(zhì),參與激活靜止的成纖維細(xì)胞,或者將不同類型的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為激活的肌成纖維細(xì)胞;此外,TGF-β也可有效地刺激NOX4基因表達(dá)和NOX4蛋白水平[10];因此,NOX4可通過(guò)TGF-β促進(jìn)EMT/EndMT轉(zhuǎn)變,使多種不同類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活的肌成纖維細(xì)胞,從而促進(jìn)ECM沉積。目前已有研究表明,可通過(guò)促進(jìn)蛋白酶體降解抑制NOX4,從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞分化和肺纖維化的發(fā)展[11]。此外,NOX4生成的ROS也被證明參與肌成纖維細(xì)胞的激活,而且ROS可能有助于纖維原性分子的激活,如TGF-β1;有研究證據(jù)表明NOX4生成的ROS在成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞分化前的肺纖維化的發(fā)病步驟中發(fā)揮著重要作用[12]。另外,TGF-β可誘導(dǎo)NOX4表達(dá)并依賴于smad信號(hào),提示TGF-β與NOX4表達(dá)之間可能存在自我放大的回路,并且通過(guò)二甲雙胍激活磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK),可抑制TGF-β誘導(dǎo)的NOX4表達(dá)和ROS的產(chǎn)生,從而抑制肌成纖維細(xì)胞的激活,減輕肺纖維化[13],表明NOX4促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的激活可能還與AMPK/smad信號(hào)通路有關(guān)。目前也有研究指出,介導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞活化的ROS可來(lái)自肺泡巨噬細(xì)胞,且依賴于NOX2和NOX4;雷公藤中純化的二萜環(huán)氧化合物TPL可通過(guò)下調(diào)放射性纖維化小鼠肺泡巨噬細(xì)胞中NOX2和NOX4的水平,減輕ROS的產(chǎn)生,從而阻斷肌成纖維細(xì)胞的活化及減輕ECM的沉積[14]。由此可見,NOX2/4在參與肌成纖維細(xì)胞的活化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

    二、NOX2/4促進(jìn)肺上皮細(xì)胞損傷、凋亡

    肺上皮細(xì)胞損傷在肺纖維化的早期發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用;并且肺泡上皮的損傷和異常修復(fù)是肺纖維化開始的關(guān)鍵[15];盡管上皮細(xì)胞在受損時(shí)具有自我修復(fù)功能,但是持續(xù)的上皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)展。因此,上皮細(xì)胞的損傷、凋亡具有重要意義,它不僅會(huì)造成肺泡-毛細(xì)血管屏障的受損,也會(huì)導(dǎo)致肺組織的異常修復(fù)而引起肺纖維化。NOX4可通過(guò)ROS介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡,并且使用選擇性抑制NOX2/4表達(dá)的化合物fulvene-5可降低TGF-β1誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡,從而減輕肺纖維化;而在此過(guò)程中NOX4衍生的ROS被證明是TGF-β1誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞凋亡的重要下游介質(zhì)。但ROS可能也有上游作用,可通過(guò)促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)和激活,增加肺纖維化中NOX4和TGF-β1之間的正反饋?zhàn)饔肹12]。另外,活化的肌成纖維細(xì)胞也可通過(guò)旁分泌H2O2介導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡;并且其可能通過(guò)氧化介導(dǎo)的機(jī)制,促進(jìn)上皮細(xì)胞的周期性損傷及異常修復(fù),從而導(dǎo)致器官的進(jìn)行性纖維化[16-17]。此外,NOX4可能也有直接導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞凋亡的作用[16]。

    三、NOX2參與肺部炎癥反應(yīng)

    炎癥對(duì)纖維化的影響是多重的;在感染和損傷后,炎癥細(xì)胞和損傷組織細(xì)胞分泌可溶性介質(zhì)(其中包括TGF-β),誘發(fā)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì),進(jìn)一步刺激TGF-β的產(chǎn)生和激活,導(dǎo)致持續(xù)的組織修復(fù)或器官纖維化。另外,嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞也會(huì)分泌促炎因子IL-13,而IL-13可刺激成纖維細(xì)胞活化和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化從而導(dǎo)致纖維化的發(fā)生發(fā)展[18-19]。盡管NOX4在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有不可忽視的作用,但有研究表明NOX4不通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)參與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制[12,20]。目前,NOX2依賴的ROS在促進(jìn)吞噬細(xì)胞的抗菌活性和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著公認(rèn)的作用[1]。NOX2異構(gòu)體廣泛表達(dá),且穩(wěn)定存在于肺中,炎癥狀態(tài)時(shí)其數(shù)量可明顯增多[21]。在囊性肺纖維化發(fā)病機(jī)制中,NOX2產(chǎn)生的ROS可介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達(dá),參與囊性纖維化患者肺部早期炎癥反應(yīng)[22]。此外,尚有研究結(jié)果表明,結(jié)晶二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化組織中NOX2的表達(dá)呈時(shí)間依賴性增加,使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)灌胃后小鼠矽肺模型中升高的NOX2水平可明顯降低,并且其血漿及肺泡灌洗液中的炎癥介質(zhì)水平也明顯降低,提示NOX2可能在肺部炎癥和纖維化中發(fā)揮重要作用[23]。如上文所述,NOX2需要和調(diào)控亞基p47phox、p67phox的結(jié)合才能形成有功能的NOX2;而從特發(fā)性肺纖維化患者肺泡灌洗液中分離的中性粒細(xì)胞顯示出p47phox和p67phox表達(dá)升高,提示NOX2在特發(fā)性肺纖維化患者的炎癥反應(yīng)中具有某種潛在的作用[24]。

    靶向NOX2/4藥在肺纖維化治療中的應(yīng)用前景

    盡管吡非尼酮與NAC都具有下調(diào)NOX4表達(dá)的作用[25],并且我國(guó)在特發(fā)性肺纖維化的治療共識(shí)中推薦吡非尼酮聯(lián)合NAC治療肺纖維化,但吡非尼酮不良反應(yīng)多,且發(fā)生較頻繁[26];而對(duì)于NAC,其局限性更大且療效不顯著,推測(cè)其主要原因可能有三:一、是NAC雖可降低NOX4表達(dá),但其對(duì)NOX2的影響則較弱,導(dǎo)致其抗氧化能力弱;二、是NAC可能易使ROS 與抗氧化劑相互作用失衡而導(dǎo)致其抗氧化劑效果不明確[25-27];三、是NAC雖具有一定的抗氧化潛力,但它是一種比谷胱甘肽和大多數(shù)其他內(nèi)源性抗氧化劑和酶弱得多的抗氧化劑,并且易水解為無(wú)抗氧化能力的胱氨酸,而且在充滿谷胱甘肽的細(xì)胞中,其NAC抗氧化能力就會(huì)失效[28]。因此,吡非尼酮與NAC在治療肺纖維化中,均具有較大的局限性。此外,目前也推薦使用尼達(dá)尼布用于肺纖維化的治療,但其不良反應(yīng)也較常見,而且與吡非尼酮一樣,用于治療重度肺功能障礙的IPF患者,療效仍未可知[26,29],且這兩種藥物在改善患者生活質(zhì)量和治療肺纖維化方面的能力均有限[30]。因此,目前亟需尋找一種療效確切、不良反應(yīng)少、在體內(nèi)代謝穩(wěn)定抗纖維化藥物。如本文所述,NOX2/4在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了不可忽視的作用,推測(cè)NOX2/4可能是治療肺纖維化的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn),因此靶向NOX2/4藥在肺纖維化治療中應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景。

    綜上所述,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān),NOX2/4通過(guò)ROS在促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞活化、ECM沉積、上皮細(xì)胞損傷、凋亡以及肺部炎癥中扮演著重要的角色;因此以NOX2/4為治療靶點(diǎn),可能是治療肺纖維化的一個(gè)重要突破口。

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