FeNO聯(lián)合血清SDF-1水平對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值

別柏林 李安琪 楚荷瑩

支氣管哮喘是一種常見的變態(tài)反應(yīng)性炎癥疾病，以氣道高反應(yīng)為特征[1]。氣道高反應(yīng)性與哮喘病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可通過氣道高反應(yīng)性程度來推測其臨床癥狀并進(jìn)行臨床診斷。氣道炎癥和氣道損傷在氣道高反應(yīng)性形成中起重要作用[2-3]。呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測是一種主要把一氧化氮作為氣道炎癥生物標(biāo)志物，通過對(duì)其含量和濃度的檢測來診斷疾病的方法，具有無創(chuàng)安全、簡便快捷等優(yōu)點(diǎn)[4-5]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)屬于CXC趨化因子家族，近年研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR4在支氣管哮喘氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性中起著重要作用，且SDF-1和CXCR4兩者相互作用，通過影響氣道炎癥及氣道血管生成參與支氣管哮喘及氣道重塑[6-7]。目前，關(guān)于FeNO聯(lián)合SDF-1對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的有關(guān)研究很少。因此，本研究通過檢測FeNO、血清SDF-1水平，旨在探討二者在氣道高反應(yīng)中的作用，以期為支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的臨床診療及預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年6月-2020年6月于本院就診的支氣管哮喘患者103例為觀察組，同期選取健康人群103例為對(duì)照組。其中，觀察組男46例，女57例，平均年齡為(40.12±5.62)歲，平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(22.16±3.42) kg/m2，平均病程為(10.61±2.26)月；對(duì)照組男43例，女60例，平均年齡為(41.13±5.49)歲，平均BMI為(21.72±3.13) kg/m2。兩組一般資料比較，詳見2.1結(jié)果部分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合支氣管哮喘相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡≥18歲；③非初診，中度，控制水平為部分控制的患者；④病歷資料完整；⑤患者及家屬對(duì)本研究知情同意，并簽訂協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有急、慢性呼吸道感染史、應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素的患者；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病的患者；③入組前3個(gè)月有維生素制劑或鈣制劑治療史的患者；④入組前1周應(yīng)用過抗白三烯、抗組胺及緩釋茶堿等藥物的患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥精神疾病患者。

本研究經(jīng)本院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》。

二、 研究方法

1 樣品采集 所有研究對(duì)象均于入院時(shí)抽取靜脈血3 mL，3000 r/min離心30 min，獲取血清檢驗(yàn)樣本，冷凍保存待測。

2 FeNO水平檢測 采用納庫侖呼氣分 析儀(無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)測定FeNO水平，測定時(shí)所有研究對(duì)象均處于靜息狀態(tài)，檢測步驟參照FeNO檢測說明書進(jìn)行。

3 血清SDF-1水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測所有研究對(duì)象SDF-1水平，嚴(yán)格按照SDF-1 ELISA試劑盒(上海江萊生物科技有限公司，貨號(hào)：JL19499-96T)說明書進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

4 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 以乙酰甲膽堿為誘發(fā)劑，采用6200型體積描記儀測定基礎(chǔ)氣道相對(duì)傳導(dǎo)率(specific airway conductance，sGaw)，然后測定霧化吸入生理鹽水后的sGaw作為對(duì)照值，順次吸入乙酰甲膽堿溶液，每一濃度吸2 min，吸完后測sGaw。當(dāng)sGaw較對(duì)照值降低35%時(shí)停止試驗(yàn)，吸入支氣管舒張劑。以比氣道傳導(dǎo)率下降35%的乙酰甲膽堿濃度(PC35sGaW)≤8mg/mL判斷為支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，PC35sGaW越低，則表示氣道高反應(yīng)性程度越高。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 兩組一般資料比較

觀察組與對(duì)照組年齡、性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

二、 兩組FeNO、血清SDF-1水平比較

觀察組FeNO、血清SDF-1水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組FeNO、血清SDF-1水平比較

三、 兩組PC35sGaW比較

觀察組PC35sGaW顯著低于對(duì)照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組PC35sGaW比較

四、 支氣管哮喘患者FeNO、血清SDF-1水平與PC35sGaW的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，支氣管哮喘患者FeNO、血清SDF-1水平均與PC35sGaW呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見圖1-2)。

(r=-0.552，P<0.05)圖1 支氣管哮喘患者FeNO與PC35sGaW的相關(guān)性分析

(r=-0.502，P<0.05)圖2 支氣管哮喘患者血清SDF-1水平與PC35sGaW的相關(guān)性分析

五、 多因素Logistic回歸分析影響支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素

以FeNO、SDF-1均值為界限，分為升高和降低。將年齡、性別、病程、FeNO及SDF-1納入自變量，以支氣管哮喘患者是否發(fā)生氣道高反應(yīng)為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO、SDF-1升高均為影響支氣管哮喘患者發(fā)生氣道高反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表4)。

表4 多因素Logistic回歸分析影響支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素

六、 ROC曲線分析FeNO、SDF-1對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積為0.660(95%CI：0.586～0.734，P<0.001)，截?cái)嘀禐?9.203 ppb，敏感度為70.9%，特異度為55.3%。血清SDF-1預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積為0.785(95%CI：0.724～0.847，P<0.001)，截?cái)嘀禐?03.574 ng/L，敏感度為55.3%，特異度為89.3%。FeNO聯(lián)合血清SDF-1預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積為0.813(95%CI：0.755～0.870，P<0.001)，敏感度為61.2%，特異度為89.3%(見圖3)。

圖3 ROC曲線分析FeNO、SDF-1對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值

討 論

支氣管哮喘是一種由多種細(xì)胞因子引起的氣道慢性炎癥，主要特征是氣道高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性是指氣道本身對(duì)各種特異性或非特異性刺激的反應(yīng)性異常增高，是用來反映哮喘患者氣道功能異常狀態(tài)的關(guān)鍵指標(biāo)，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其中，氣道炎癥是公認(rèn)的導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制之一，并且氣道高反應(yīng)性程度能夠反映支氣管哮喘患者氣道慢性炎癥的程度，因此，消除氣道高反應(yīng)性也是哮喘治療的最終目標(biāo)[9-10]。

支氣管激發(fā)試驗(yàn)是臨床上用來判斷氣道高反應(yīng)性的最有效方法之一，是指通過某種刺激來收縮支氣管平滑肌，而后通過肺功能指標(biāo)來進(jìn)行判定，其診斷的正確率高，但該方法需要專門的設(shè)備和專業(yè)的操作人員，操作復(fù)雜，且可能會(huì)誘發(fā)哮喘發(fā)作[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者呼出氣中NO升高，NO可促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞趨化、在效應(yīng)部位聚集，進(jìn)而誘導(dǎo)慢性氣道炎癥的形成。FeNO是近年來常用的反映氣道炎癥的無創(chuàng)性標(biāo)志物。FeNO檢測是一種主要是把一氧化氮作為氣道炎癥生物標(biāo)志物，通過對(duì)其含量和濃度的檢測來診斷疾病的方法，具有簡單、無創(chuàng)的特點(diǎn)，可重復(fù)性好[11,13]。本研究中觀察組FeNO水平顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)eNO是由呼吸道黏膜細(xì)胞的一氧化氮合成酶(NOS)合成而來，是評(píng)估哮喘患者的氣道炎癥，本研究結(jié)果表明FeNO可能參與哮喘的發(fā)病機(jī)制及過程。本研究Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，支氣管哮喘患者FeNO水平與PC35sGaW呈負(fù)相關(guān)，表明FeNO與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，可能作為指示支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥的重要標(biāo)志物。本研究通過Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO升高是影響支氣管哮喘患者發(fā)生氣道高反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示FeNO升高與氣道高反應(yīng)性的發(fā)生密切相關(guān)，通過檢測FeNO水平有助于評(píng)估哮喘控制情況和指導(dǎo)哮喘治療。本研究進(jìn)一步通過ROC曲線分析，結(jié)果顯示FeNO預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積為0.660，截?cái)嘀禐?9.203 ppb，敏感度為70.9%，特異度為55.3%，表明FeNO對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性具有一定的預(yù)測價(jià)值，在FeNO水平高于29.203 ppb時(shí)存在發(fā)生氣道高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)。與林嘉鏢等[7]研究結(jié)果相似，F(xiàn)eNO水平對(duì)預(yù)測哮喘患兒氣道高反應(yīng)性具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

氣道炎癥是氣道高反應(yīng)性的重要基礎(chǔ)，涉及多種炎性細(xì)胞及炎性介質(zhì)之間的相互作用。SDF-1是一類影響機(jī)體炎性反應(yīng)的特殊趨化蛋白，是唯一能與CXCR4結(jié)合的天然趨化因子，二者共同作用參與機(jī)體的炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的表達(dá)，參與支氣管哮喘的病理生理過程[14-15]。劉彥民等[15]研究指出，支氣管哮喘患兒外周血SDF-1、CXCR4水平顯著升高，與支氣管哮喘患兒氣道炎癥及氣流受限關(guān)系密切。本研究顯示，觀察組血清SDF-1水平顯著高于對(duì)照組，SDF-1能夠通過與CXCR4結(jié)合參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，影響支氣管哮喘的病理生理過程，提示血清SDF-1水平與支氣管哮喘氣道炎癥有關(guān)，在支氣管氣道炎癥中發(fā)揮重要作用。李鵬飛等[16]研究也表明，在支氣管哮喘氣道炎癥及其氣道重塑過程中，SDF-1及其受體CXCR4兩者相互作用，干預(yù)其重塑過程。本研究Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，支氣管哮喘患者血清SDF-1水平與PC35sGaW呈負(fù)相關(guān)，表明SDF-1可能與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，能夠明顯反映支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的發(fā)生情況。進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清SDF-1升高是影響支氣管哮喘患者發(fā)生氣道高反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示血清SDF-1水平與氣道高反應(yīng)性的密切關(guān)聯(lián)，隨著其水平升高發(fā)生氣道高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究通過ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清SDF-1預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積分別為0.785，截?cái)嘀禐?03.574 ng/L，敏感度分別為55.3%，特異度分別為89.3%，表明血清SDF-1對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性具有一定的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)血清SDF-1水平高于403.574 ng/L時(shí)存在發(fā)生氣道高反應(yīng)性的風(fēng)險(xiǎn)。又進(jìn)一步通過ROC曲線分析，結(jié)果顯示FeNO聯(lián)合血清SDF-1預(yù)測支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)的曲線下面積為0.813，敏感度為61.2%，特異度為89.3%，表明聯(lián)合二者對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值更高。

綜上，支氣管哮喘患者FeNO、血清SDF-1水平顯著升高，且與患者氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，對(duì)支氣管哮喘患者氣道高反應(yīng)具有一定的預(yù)測價(jià)值，且二者聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高。但支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，F(xiàn)eNO、SDF-1在支氣管哮喘患者高反應(yīng)性中的具體作用，仍有待進(jìn)一步研究。