血清胱抑素C對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

張偉 沈堅(jiān) 許嚴(yán)新 蘇琦 鄧會(huì)標(biāo)

自2019年12月，湖北省武漢市最早報(bào)告新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎在世界范圍內(nèi)快速傳播，并迅速演變?yōu)槿虼罅餍衃1-3]，新型冠狀病毒肺炎的總體死亡率高達(dá)6.8%[4]，因此對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，迫切需要早期、有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)降低新型冠狀病毒肺炎患者死亡率有重要意義。據(jù)報(bào)道[5]，在胸部CT進(jìn)展的COVID-19患者中觀察到胱抑素C明顯升高。然而，入院時(shí)胱抑素C的水平對(duì)預(yù)測(cè)患者死亡的研究尚未得到很好的評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)比較存活組和死亡組兩組胱抑素C水平的差異，探討胱抑素C水平對(duì)新冠肺炎患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、患者資料

回顧性分析了雷神山醫(yī)院547例成人新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]。 雷神山醫(yī)院由武漢市政府指定治療新型冠狀病毒肺炎患者的臨時(shí)醫(yī)院，而且所有的患者均從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)入。本研究得到中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和雷神山醫(yī)院(武漢)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

二、數(shù)據(jù)采集與分組

通過(guò)電子醫(yī)療記錄提取住院患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(年齡和性別)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)(合并癥，實(shí)驗(yàn)室檢查，治療，并發(fā)癥和結(jié)局)，所有數(shù)據(jù)均由兩名醫(yī)師進(jìn)行了核查，而第三名研究人員裁定了兩個(gè)主要醫(yī)師之間在解釋方面的差異。根據(jù)患者住院期間預(yù)后狀態(tài)分為存活組和死亡組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

本項(xiàng)回顧性研究共納入547例新型冠狀病毒肺炎患者，其中517人存活，30人死亡。與生存組患者相比，死亡組患者的年齡更大[(72.8±11.2)vs(57.5±15.2),P<0.05],但兩組患者性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。死亡組患者高血壓、糖尿病、腫瘤、慢性腎功能衰竭患病率高于存活組(P均<0.05);與存活組相比,死亡組患者接受機(jī)械通氣、住ICU治療發(fā)生率更高及住院時(shí)間更長(zhǎng)(P均<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征

二、患者入院時(shí)，大多數(shù)死亡患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肌酐、肝功能、白蛋白及胱抑素C。死亡組的淋巴細(xì)胞率，血小板計(jì)數(shù)，白蛋白水平低于存活者(P均<0.001)。與生存組患者，死亡組患者胱抑素C水平更高[(1.80± 0.92)vs(0.96± 0.23),P<0.01]，其差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。

表2 存活組和死亡組兩組患者入院時(shí)參數(shù)比較

三、血胱抑素C對(duì)COVID-19患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血胱抑素C 水平做ROC曲線(xiàn)，1.1ng/mL為截點(diǎn)，其敏感性和特異性分別為87.1%%和77.3%；胱抑素C的曲線(xiàn)下面積為0.878(95%CI0.820～0.936)(見(jiàn)圖1)。

圖1 入院時(shí)血清胱抑素C對(duì)COVID-19患者院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)ROC曲線(xiàn)

四、高胱抑素C水平和低胱抑素C水平兩組患者住院期間死亡事件比較 血胱抑素C以截點(diǎn)1.1 ng/mL分為高胱抑素C水平組和低胱抑素C水平組，比較兩組患者住院期間之間累計(jì)死亡事件，經(jīng)Kaplan-Meier生存分析計(jì)算，繪制K-M曲線(xiàn)，經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=64.26，P<0.01)(見(jiàn)圖2)。

圖2 入院時(shí)血清胱抑素C水平的K-M生存曲線(xiàn)

五、在對(duì)COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)建模發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整性別、年齡、共患病、白細(xì)胞總計(jì)數(shù)、白蛋白、住ICU、機(jī)械通氣治療等混雜因素后，入院時(shí)胱抑素C水平與COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)性。另外白細(xì)胞增多和接受機(jī)械通氣治療、接受ICU治療也與死亡相關(guān)(P均<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 COVID-19患者死亡事件相關(guān)危險(xiǎn)因素的Cox回歸的多因素分析

討 論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是入院時(shí)胱抑素C水平大于1.1 ng/mL與COVID-19患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于優(yōu)先考慮需早期積極干預(yù)的患者，或幫助預(yù)測(cè)醫(yī)院資源的使用。

與 SARS-CoV 和中東呼吸綜合征(MERS)-CoV一樣，SARS-CoV-2 是一種可以傳播給人類(lèi)的冠狀病毒，而且SARS-CoV-2病毒也與危重病人的高死亡率有關(guān)[7]。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展是一個(gè)重要的臨床目標(biāo)，這可能有助于更早地開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委?，并降低死亡率。半胱氨酸蛋白酶抑制?C是一種由所有有核細(xì)胞產(chǎn)生的半胱氨酸蛋白酶抑制劑， 已被證明是炎癥的標(biāo)志[8]。 Shen等[9]研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C是中國(guó)中老年人群全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。據(jù)報(bào)道[5]，在胸部CT進(jìn)展的COVID-19患者中觀察到胱抑素C明顯升高；Wei等[10]研究也發(fā)現(xiàn)在大部分新型冠狀病毒肺炎患者中胱抑素 C水平升高，特別是對(duì)腹瀉患者的診斷更有臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)，與存活組相比，死亡組患者在入院時(shí)的胱抑素C明顯升高，以胱抑素C達(dá)到1.1ug/mL為截?cái)帱c(diǎn)，其特異性為87.1%、敏感性為77.1%，ROC曲線(xiàn)分析ROC面積為0.878。因此，對(duì)于入院時(shí)胱抑素C水平大于1.1ug/mL COVID-19患者，即使沒(méi)有其他嚴(yán)重癥狀，也應(yīng)考慮密切監(jiān)測(cè)。

胱抑素C水平升高的機(jī)制可能歸因于以下兩個(gè)原因。第一、腎臟是其胱抑素C唯一的代謝器官，一旦腎功能受損，即便是輕微損傷，機(jī) 體 血 清 胱 抑 素 C 水 平 就 會(huì) 增 高，且隨腎小球損傷程度上升。有研究表明[11]，新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)生急性腎損傷的比例為5.1%。而且新型冠狀病毒肺炎患者住院期間并發(fā)急性腎損傷，其院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。第二、SARS-CoV-2侵入人體后過(guò)度激活免疫系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)可引發(fā)多器官功能衰竭甚至死亡[12]。而胱抑素C參與并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的多個(gè)過(guò)程。有報(bào)道，胱抑素C水平與IL-6、TNF-α等炎癥反應(yīng)指標(biāo)呈正相關(guān)[13]。有研究表明[14]新型冠狀病毒肺炎重癥患者的 IL-6 水平明顯高于輕癥患者，IL-6在細(xì)胞因子風(fēng)暴中起核心作用，而炎癥風(fēng)暴是新型冠狀病毒肺炎患者由輕癥轉(zhuǎn)向重癥甚至死亡的重要因素。 我們進(jìn)一步進(jìn)行Cox回顧分析發(fā)現(xiàn)高胱抑素C水平 與 COVID-19 的死亡事件相關(guān)。綜上所述，胱抑素C水平大于1.1ng/mL與患者生存預(yù)后有明顯的影響。

這項(xiàng)研究有幾個(gè)局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心、小樣本的回顧性研究，為了盡可能避免統(tǒng)計(jì)偏差，需要多個(gè)中心的數(shù)據(jù)和更大的樣本來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)果。第二，部分患者因?yàn)檗D(zhuǎn)院治療，仍在其他醫(yī)院進(jìn)行臨床觀察，尚未達(dá)到臨床終點(diǎn)，可能對(duì)結(jié)果有一定的影響。第三，由于存在無(wú)法測(cè)量或未知的混雜因素，因此可以通過(guò)多變量回歸分析低估死亡的原因。第四，有部分參數(shù)存在的數(shù)據(jù)缺失。因此，應(yīng)靈活使用胱抑素C的值，在臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合入院時(shí)及連續(xù)變化的胱抑素C水平。

結(jié) 論

入院時(shí)胱抑素C水平是新型冠狀病毒肺炎患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，早期監(jiān)測(cè)胱抑素C水平，有利于早期評(píng)估病情，早期干預(yù)治療，對(duì)降低COVID-19患者的死亡率有重要意義。