丹參川芎嗪注射液輔助治療72h內(nèi)急性缺血性卒中的系統(tǒng)評價

姜言紅，田 穎，練佳穎，徐向青*

1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014

2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014

卒中是導致人類致死和致殘的主要疾病之一，而急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%，目前對于AIS的治療被國際廣泛承認有效的是靜脈溶栓與機械取栓，但《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》對二者的時間窗有嚴格限制，其中阿替普酶靜脈溶栓的時間窗規(guī)定在4.5 h以內(nèi)，尿激酶靜脈溶栓的時間窗在6 h以內(nèi)，機械取栓的時間窗在24 h以內(nèi)。由于我國國情限制，能夠通過這2種治療獲益的患者數(shù)量有限，個別患者入院治療時已為發(fā)病多天后，錯過了溶栓、取栓的時間窗。而研究表明13.0%的患者在發(fā)病48～72 h內(nèi)病情依舊在進展，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分上升了1分或更多，其原因有進展性腦卒中、顱內(nèi)壓升高、反復腦缺血等[1]。同時，此2種方法的治療效果與安全性仍在探索中。因此，研究用于治療或輔助治療AIS且安全性較強的藥物是醫(yī)患共同的迫切需求。

丹參類注射劑在我國心腦血管的治療方面長期占有一席之地，其中丹參川芎嗪注射液（Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection，SLI）被《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規(guī)范》等多個中國權威指南推薦用于AIS的治療，其主要成分是鹽酸川芎嗪（2,3,5,6-四甲基吡嗪鹽酸鹽）和丹參素 [β-(3,4-二羥基苯基)乳酸]，輔料為甘油和注射用水。丹參素主要具有抗凝、抗血小板聚集、改善腦神經(jīng)損傷、清除自由基、抗炎等藥理作用[2]；川芎嗪的藥理作用與之相似[3]。目前大量應用于臨床的SLI主要有吉林四長制藥有限公司生產(chǎn)的威澳（5 mL×5支，國藥準字H22026448）與貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)的恤彤（5 mL×5支，國藥準字H52020959）等。該藥在中國得到了廣泛的臨床研究，但是其臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)仍不足，尤其是2019年國家藥品監(jiān)督管理局要求藥品廠家在說明書增加可致嚴重過敏反應等警示，其安全性存疑。因此，對SLI進行系統(tǒng)評價來評估其有效性與安全性是有必要的。

本研究對SLI輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療72 h內(nèi)AIS的有效性與安全性進行系統(tǒng)評價與Meta分析，旨在為SLI的臨床應用提供循證醫(yī)學參考。

1 資料與方法

1.1 注冊信息

在Prospero注冊成功，注冊編號為CRD42021225911。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），包含已發(fā)表文獻和已注冊未發(fā)表文獻的試驗，語言無限制。

1.2.2 研究對象 確診為AIS的患者，且開始治療時發(fā)病時長在72 h以內(nèi)，同時無顱腦出血情況。無國家、性別、年齡、種族等限制。

1.2.3 干預措施 SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療（試驗組）vs西醫(yī)常規(guī)治療（對照組）或SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療（試驗組）vs安慰劑＋西醫(yī)常規(guī)治療（對照組）。2組患者接受的西醫(yī)常規(guī)治療應一致，其他基礎治療同樣一致。

1.2.4 結(jié)局指標 至少應具備下列結(jié)局指標中的1項：總有效率，2種神經(jīng)功能缺損評分，即NIHSS評分和1995年全國第4屆腦血管病學術會議通過的中國腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表（China stroke scale，CSS），日常生活活動能力評分（activity of daily living，ADL），血液流變學指標（hemorheology），包括全血黏度高切值（whole blood high shear rate，HS）、全血黏度低切值（whole blood low shear rate，LS）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）、血漿黏度（plasma viscosity，PV）等，不良反應。其中，臨床總有效率必須根據(jù)神經(jīng)功能缺損評分的變化計算得出，包括NIHSS、CSS和歐洲卒中量表（Eurpean stroke scale，ESS）。臨床總有效率評判指標：基本痊愈，評分改善91%～100%；顯著進步，評分改善46%～90%；進步，評分改善18%～45%；無變化，評分改善0～17%。將基本痊愈、顯著進步、進步合并為有效，其余為無效。

1.3 排除標準

（1）常規(guī)治療里含有其他中成藥注射液，或含有高壓氧等特殊治療的文獻；（2）數(shù)據(jù)有嚴重錯誤的文獻；（3）重復發(fā)表或抄襲的文獻。

1.4 文獻檢索

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（Sinomed）、中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、Clinical Trails數(shù)據(jù)庫。檢索年限均為各大數(shù)據(jù)庫從建庫到2019年12月31日。采用主題詞加關鍵詞相結(jié)合的檢索方式，根據(jù)PICOS原則，設計患病人群（P）方面中文檢索詞為“卒中”“腦梗死”“腦梗塞”等37個與AIS相關的關鍵詞，英文檢索詞為“acute ischemic stroke”“brain infarction”等93個。干預措施（I）為方面“丹參川芎嗪”“丹參川芎嗪注射液”，英文檢索詞包括“Salvia miltiorrhiza and Ligustrazine”“danshen-chuanxiongqin”等8個SLI相關關鍵詞。

1.5 文獻篩選

將檢索的文獻題錄導入NoteExpress 3.0文獻管理系統(tǒng)中進行查重，剔除重復文獻。再由2個研究者獨立閱讀剩余文獻的題目和摘要，剔除不合格文獻。初篩后的文獻下載后進一步閱讀全文，剔除不合格文獻。2個研究者對各自的納入文獻進行比對，如有分歧，則通過討論或咨詢專業(yè)指導教師確定。

1.6 資料提取

確定最終納入文獻后2位研究者使用Microsoft Excel 2003建立表格分別進行資料提取，資料不全或無法查找全文的文獻與研究者聯(lián)系獲取研究數(shù)據(jù)。提取完成后2個研究者對各自的提取數(shù)據(jù)進行比對核查。

提取資料的條目包括：（1）第1作者、發(fā)表年份；（2）研究對象的基本特征，如治療組和對照組的入組例數(shù)、性別組成、平均年齡、發(fā)病時間、干預措施（包括SLI的劑量和頻次）、療程時長等；（3）結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)；（4）影響偏倚風險評價的關鍵因素，包括資金來源。

1.7 方法學質(zhì)量評價

2位研究者分別采用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質(zhì)量，偏倚包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚等7項內(nèi)容。每項均可被評為“低風險”“高風險”或“風險不確定”。研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧則通過討論或咨詢專業(yè)指導教師確定。

1.8 統(tǒng)計分析

收集的數(shù)據(jù)由Review Manager 5.4和Stata 14進行綜合和分析。通過z檢驗評價效應值：對于總有效率、不良反應等二分類變量，采用危險度比值（risk ratio，RR）作為效應值。對于NIHSS、CSS、ADL、血液流變學等連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）和標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應值。軟件計算各效應量的95%可信區(qū)間（95%CI）。異質(zhì)性分析則使用Cochrane Q法及I2法。若I2＜50%、P＞0.1表明各文獻間的同質(zhì)性較好，進行固定效應模型分析；反之即表示異質(zhì)性的存在，使用敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等方法推斷異質(zhì)性的來源，分析可能原因，如入院時病情嚴重程度、用藥劑量等，對異質(zhì)性來源的文獻予以剔除，并對剩余文獻采用固定效應模型分析。若找不到異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型處理數(shù)據(jù)。若某結(jié)局指標所納入的文獻＞10篇，繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

共檢索相關文獻合計1936篇，初篩后剩余422篇，閱讀全文評估后，最終納入52篇文獻，均為中文。篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入的52項RCTs[4-55]，包括51個開放對照試驗[4-45,47-55]和1個安慰劑對照試驗[46]，均在中國進行，且均為雙臂RCTs。所有研究共涉及5182例受試者，其中試驗組2598例、對照組2584例。受試者的年齡為38～93歲，男女比例為1.38∶1，所有研究的基線均有可比性。納入研究的基本信息見表1。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

2.3.1 隨機序列生成 24項[4,6,8-9,11,13-16,23-27,29,36,40-41,43-44,48-49,52,55]研究采用隨機數(shù)字表法，2項研究[28,46]采用分層隨機法，1項研究[30]采用抽簽法，均評為“低風險”。其余25項未提及隨機方案，均評為“風險不確定”。

2.3.2 分配隱藏 所有研究均未描述分配隱藏方法，均評為“風險不確定”。

2.3.3 對研究對象、試驗人員實施盲法 所有研究均未提及盲法設置，但SLI為淺黃色至棕紅色澄明液體，液體顏色較明顯，難以實現(xiàn)對研究對象和研究者的盲法，故除了勞一等[46]的研究有安慰劑可評為“風險不確定”，其他研究均評為“高風險”。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of included literatures

續(xù)表1

2.3.4 對結(jié)局評估者實施盲法 所有研究均未提及，均評為“風險不確定”。

2.3.5 結(jié)果數(shù)據(jù)完整性 2項研究[5,50]報道了退出病例，但缺失數(shù)據(jù)不影響結(jié)果分析，均評為“低風險”，其他研究未報道，均評為“風險不確定”。

2.3.6 選擇性報告 3項研究[13-14,50]未報道所有預先指定的主要結(jié)局指標，為“高風險”，其余研究難以判斷是否存在選擇性報告結(jié)果的風險，為“風險不確定”。

2.3.7 其他偏倚 所有研究無其他偏倚來源，均評為“低風險”。具體質(zhì)量評價見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 35項[4,6,10-15,17-18,20,24-28,31-33,35-37,39-44,46-48,50-51,53-54]研究報道總有效率，均為SLI+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2＝0＜50%，且Q檢驗的P＝0.95＞0.1，提示RCTs之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義，可以選擇固定效應進行Meta分析。結(jié)果顯示總有效率 [RR＝1.24，95% CI（1.21，1.28），P＜0.000 01]，提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對72 h內(nèi)AIS總有效率的治療效果是優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。森林圖和漏斗圖見圖3、4。

圖2 納入研究產(chǎn)生的偏倚風險Fig.2 Risk of bias arising from inclusion studies

圖3 總有效率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot of total effective rate

漏斗圖（圖4）不完全對稱，基于漏斗圖進行Begg偏倚檢驗，Z＝3.69，Pr＞|z|＝0.00＜0.05，說明本研究的35篇文獻存在較大的發(fā)表偏倚。通過剪補法對非對稱漏斗圖進行處理，剪補前的固定效應模型及隨機效應模型的logrr值均為0.200，其95% CI均為（0.170，0.230）。剪補疊代后logrr變?yōu)?.166，補充的研究數(shù)保持在15個，其95% CI均為（0.140，0.193）。剪補前后固定效應模型及隨機效應模型95% CI均無統(tǒng)計學意義，表明其結(jié)果穩(wěn)定。如圖5所示，圖中正方形的15個點表示未來需要納入文獻的效應量情況，結(jié)合以上的漏斗圖可知需要繼續(xù)納入15篇文獻，就可以保證漏斗圖的對稱，消除發(fā)表偏倚。

圖4 總有效率的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.4 Funnel chart of publication bias analysis of total effective rate

圖5 總有效率的剪補法Fig.5 Filled funnel plot of total effective rate

2.4.2 NIHSS評分 32項[6-7,9-13,16,18-24,26,28-30,33,35,38,40-41,43-45,47-49,51-52]研究報道了NIHSS評分的改善情況，經(jīng)過異質(zhì)性檢 驗，I2＝93%＞50%，且Q檢驗的P＜0.000 01，提示本研究選擇的文獻存在較強的異質(zhì)性，依次剔除每篇研究后未找到明顯的異質(zhì)性來源。高度懷疑引起異質(zhì)性的原因是治療前的病情嚴重程度或SLI的劑量或發(fā)病時長，采用Meta回歸分析異質(zhì)性來源。以治療前的NIHSS評分均值為分組依據(jù)，0～1分為正?；蚪跽?，1～4分為輕度卒中，5～15分為中度卒中，15～20分為中-重度卒中，21～42分為重度卒中，最終分為中度、中-重度、重度3個組。以發(fā)病時長為24、48、72 h內(nèi)為分組依據(jù)分為3個組。以治療前的NIHSS評分分組、SLI的劑量、發(fā)病時長為協(xié)變量，以MD為應變量，進行Meta回歸分析，模型的F統(tǒng)計量為0.44，P＝0.727 1＞0.05，模型無統(tǒng)計學意義，3種協(xié)變量對合并效應量的影響均無統(tǒng)計學意義，無法解釋異質(zhì)性來源。懷疑異質(zhì)性來源為其他因素，如患者的動脈粥樣硬化程度、年齡等。選擇隨機效應模型進行Meta分析，提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對NIHSS評分的改善程度的影響優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計學意義[SMDNIHSS＝-3.62，95% CI（-4.37，-2.87），P＜0.000 01]。森林圖見圖6，漏斗圖見圖7。

圖6 NIHSS評分改善情況的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot of NIHSS improvement

圖7 NIHSS評分改善情況的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.7 Funnel chart of publication bias analysis of NIHSS improvement

2.4.3 CSS評分 8項研究[17,31-32,34,36,44,53-54]報道了CSS評分的改善狀況，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2＝0＜ 50%，且Q檢驗的P＝0.99＞0.1，提示本研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學意義，故選擇固定效應進行Meta分析。結(jié)果提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對CSS評分改善程度優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計學意義 [MD＝-5.65，95% CI（-6.46，-4.85），P＜0.000 01]。森林圖見圖8。

圖8 CSS評分改善情況的Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot of CSS improvement

2.4.4 ADL評分 16項[5,7,10,19-20,22,24,26,28,32-34,41,44,47,52]研究報道了治療前后2組ADL-Barthel評分的改善狀況，用于評估日常生活活動能力的改善程度。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2＝97%＞50%，且Q檢驗的P＜0.1，提示本研究選擇的文獻存在較強的異質(zhì)性。進行敏感性分析，多篇文獻對Meta分析的結(jié)果造成較大干擾，經(jīng)逐項篩查后依然I2＞50%，未發(fā)現(xiàn)明顯異 質(zhì)性來源，考慮可能為入院時病情嚴重程度等因素所造成的。以治療前的ADL評分均值為分組依據(jù)，61～99分屬于輕度依賴，41～60分屬于中度依賴，40分及以下屬于重度依賴，最終分為中度、重度2組。以治療前的ADL評分分組作為協(xié)變量，MD為應變量，進行Meta回歸分析，P＝0.96＞0.05，提示入院前的ADL評分并非異質(zhì)性來源，考慮異質(zhì)性來源可能是患者的動脈粥樣硬化程度、年齡等因素。選擇隨機效應進行Meta分析，SMD＝12.41，95% CI（8.60，16.22），P＜0.000 01，說明SLI＋西醫(yī)常規(guī)組在提高日常生活活動能力方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)組，森林圖見圖9，漏斗圖見圖10。

2.4.5 血液流變學指標

（1）全血黏度高切值、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率：7項研究[14,16,27-28,40,52,55]報道了全血黏度高切值，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，I2＝97.3%，P＝0.000＜0.01。9項研究[9,14,16,24,27-28,41,45,49]報道了纖維蛋白原，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，I2＝98.5%，P＝0.000＜0.01。8項研究[16,24,27,40-41,45,52,55]報道了血漿黏度，I2＝97.9%，P＝0.000＜0.01。5項研究[14,27-28,41,52]報道了血小板聚集率，I2＝99.8%，P＝0.000＜0.01。以上指標文獻異質(zhì)性較強，均采用隨機效應模型進行Meta分析，2組均有統(tǒng)計學差異，全血黏度高切值[SMD＝-1.18，95% CI（-1.81，-0.55），P＝0.000＜0.01]，纖維蛋白原[SMD＝-0.87，95% CI（-1.31，-0.43），P＝0.000＜0.01]，血漿黏度[SMD＝-0.40，95% CI（-0.56，-0.25），P＝0.000＜0.01]，血小板聚集率[SMD＝-0.11，95% CI（-0.15，-0.08），P＝0.000＜0.01]，說明SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療對降低4項血液流變學指標的程度優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

（2）全血黏度低切值：7項研究[14,16,27-28,40,52,55]報道了全血黏度低切值，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，I2＝33.3%＜50%，P＝0.174＞0.01，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示，MD＝-1.42，95% CI（-1.73，-1.12），P＝0.000＜0.01，說明SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療對降低全血黏度低切值的程度優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

前4項指標的總隨機效應森林圖見圖11，全血黏度低切值的固定效應分析森林圖見圖12。

圖9 ADL評分改善情況的Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plot of of ADL improvement

圖10 ADL評分改善情況的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.10 Funnel chart of publication bias analysis of ADL improvement

2.4.6 不良反應發(fā)生率 22項[7-8,10,14,20,22-23,28,30,32,35,37,39-42,44,46-48,51,54]研究報道了臨床不良反應，其中6項研究[14,37,42,44,48,54]報道2組均無不良反應發(fā)生，16項[7-8,10,20,22-23,28,30,32,35,39-41,46-47,51]研究報道有不良反應發(fā)生。治療組嚴重不良反應有顱內(nèi)出血1例，溶栓后血管再閉塞1例[46]，轉(zhuǎn)氨酶增高2例[23]；一般不良反應有皮疹14例，其他器官出血9例，胃腸道反應6例，一過性頭痛4例，體溫異常1例，頭暈2例，血壓偏低1例。對照組嚴重不良反應有顱內(nèi)出血2例，溶通后血管再閉塞2例[8,46]，導致病情惡化的肺部感染1例[32]，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例[35]；一般不良反應有其他器官出血9例，皮疹5例，胃腸道反應7例，體溫異常1例，頭暈1例。將這2項研究的不良反應發(fā)生事件作為二分類資料進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗顯示I2＝0，Q檢驗的P＝0.65＞0.1，各研究間異質(zhì)性不大，采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示 RR＝1.34，95% CI（0.87，2.06），P＝0.18＞0.01，提示2組在安全性上無顯著性差異。不良反應情況森林圖見圖13。

3 討論

本研究對SLI輔助治療AIS的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，共納入了52篇文獻并全為RCT，治療效果方面，Meta分析結(jié)果顯示AIS患者應用SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療（試驗組）的整體效果較單純應用西醫(yī)常規(guī)治療（對照組）好。其中試驗組總有效率較對照組高，試驗組的NIHSS評分、CSS評分、ADL評分、多種血液流變學指標的改善程度優(yōu)于對照組。安全性方面，試驗組的不良反應發(fā)生率與對照組無顯著性差異。這與目前的循證文獻結(jié)論一致[56-62]。

本研究與上述7篇文獻相較的不同點在于：（1）完善了檢索方式。①增加了檢索關鍵詞：擴大了患病人群（P）方面的檢索關鍵詞，中文參考《全國版RC020-ICD-10診斷編碼》、維普的同義詞擴展等，由上述文獻中最多的20個關鍵詞[58]擴大至37個，如“缺血性腦血管病”；英文參考Mesh和Extree主題詞表，由20個關鍵詞[58]擴大至93個，如“brain vascular disorders”。干預措施（I）方面的英文檢索詞也以同種方式進行了擴大。②增加了檢索數(shù)據(jù)庫：將獲取全球?qū)W術信息的權威數(shù)據(jù)庫Web of Science納入檢索，另外為防止遺漏已有試驗結(jié)果而未見刊的文獻，將中美兩國的臨床試驗注冊中心網(wǎng)站ChiCTR和Clinical Trails也納入檢索。此前文獻均未對以上3個數(shù)據(jù)庫進行檢索。③檢索時間的延長：檢索時間由2018年4月[57]延長至2019年12月底。綜上所述，本研究的檢索方式較前有所改善，檢索范圍擴大。（2）納入了更多研究：由30篇RCTs[57]增加至52篇。（3）增加了結(jié)局指標：將以上文獻均未單獨納入結(jié)局指標的CSS評分的改善程度進行Meta分析，該評分即腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準（1995），由全國第4屆腦血管病學術會議提出，是斯堪的納維亞卒中量表（Scandivian stroke scale，SSS）的改良版，目前仍是除NIHSS之外我國最常用最重要的神經(jīng)功能缺損量表之一。（4）將發(fā)病72 h設為納入標準：除向玉[58]的研究外，其余研究均未將發(fā)病時間設定為納入標準。本研究將發(fā)病72 h內(nèi)啟動治療設為納入標準，一方面能夠不漏除未說明急慢性，但實際上為急性的缺血性卒中的文獻，另一方面能夠篩除主題為急性缺血性卒中但發(fā)病時間已過長，可能對治療效果產(chǎn)生較大影響的文獻。

圖11 血液流變學的Meta分析森林圖Fig.11 Meta-analysis forest plot of hemorheology

圖12 全血黏度低切值的Meta分析森林圖Fig.12 Meta-analysis forest plot of low tangent value of whole blood viscosity

圖13 不良反應情況的Meta分析森林圖Fig.13 Meta-analysis forest plot of adverse reactions

本研究的局限性在于：（1）納入的文獻中有數(shù)篇單組樣本量＜30，無多中心研究，所有文獻均未提及分配隱藏和盲法，大部分文獻質(zhì)量較低，影響結(jié)論的可靠性。（2）納入的文獻中，報道NIHSS 評分、ADL評分及部分血液流變學等指標的文獻異質(zhì)性較大，部分結(jié)局指標采用敏感性分析、Meta回歸分析等方法依然未能降低異質(zhì)性，最終采用隨機效應模型進行Meta分析，考慮可能與患者自身健康狀況或納入文獻質(zhì)量較低有關，結(jié)果的準確性可能受影響。（3）本研究僅通過電子數(shù)據(jù)庫進行檢索，可能存在文獻納入不全和文獻選擇性偏倚。（4）納入的文獻均為在中國進行的試驗，發(fā)表語言均為中文，考慮與該藥未在國外上市有關，但可能存在一定的語言偏倚與地域偏倚。（5）檢索關鍵詞過多、檢索范圍過廣可能是引起部分納入文獻質(zhì)量較低的原因，檢索方式與文獻篩選方法需要再斟酌。（6）報道了不良反應的研究不到研究總數(shù)的1/2，可見納入研究一部分在觀測指標的設計上存在缺陷。

本研究發(fā)現(xiàn)有文獻報道[8,46]了較為嚴重的顱內(nèi)出血，但其西醫(yī)常規(guī)治療中包含了增大顱內(nèi)出血風險的靜脈溶栓，且2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。參考專家共識[63]，若患者進行了溶栓或取栓治療，應將給予SLI的時機推遲到溶栓或取栓24 h后復查顱腦CT無出血后，應用后也應密切關注患者有無顱內(nèi)出血的癥狀體征。另外，皮疹的發(fā)生方面，治療組發(fā)生14例，占總例數(shù)的0.54%，對照組僅為3例，占總例數(shù)的0.12%，這可能是因為川芎嗪的半抗原性質(zhì)易引起人體的變態(tài)反應，或是中藥提取物中存在較多雜質(zhì)[64]。

綜上所述，SLI輔助治療AIS的療效有一定臨床證據(jù)的支持，且安全性高。未來仍需要大樣本、多中心、盲法完善的RCTs繼續(xù)證實SLI輔助治療AIS的臨床效果的可靠性，規(guī)范對臨床不良反應的報告以進一步評估該藥的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突