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    靶向抗腫瘤藥物的ESI-MS/MS解析和代謝物鑒定

    2021-09-23 09:26:00田倩倩鐘大放
    質(zhì)譜學(xué)報(bào) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:分子離子吡咯甲基

    田倩倩,鐘大放

    (中國科學(xué)院上海藥物研究所,上海 201203)

    自2000年伊馬替尼上市以來,靶向抗癌藥物成為腫瘤治療的新方向。依據(jù)作用靶點(diǎn)可分為酪氨酸激酶抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等[1]。我國目前已經(jīng)有12個(gè)自主研發(fā)的靶向抗癌藥物批準(zhǔn)上市,包括埃克替尼(2011年)、阿帕替尼(2014年)、西達(dá)本胺(2014年)、索凡替尼(2017年)、呋喹替尼(2018年)、吡咯替尼(2018年)、安羅替尼(2018年)、氟馬替尼(2019年)、澤布替尼(2020年)、阿美替尼(2020年)、伏美替尼(2021年)和多納非尼(2021年),尚有300余個(gè)候選新藥處于不同的研發(fā)階段[2]。

    靶向抗癌藥物的結(jié)構(gòu)多樣。對(duì)于該類藥物的藥動(dòng)學(xué)生物樣品分析和治療藥物監(jiān)測(cè),液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM)是定量分析的主要方法[3]。對(duì)于代謝物結(jié)構(gòu)鑒定,則主要采用液相色譜-高分辨質(zhì)譜(LC-HRMS)技術(shù),通過準(zhǔn)分子離子和特征產(chǎn)物離子的準(zhǔn)確相對(duì)分子質(zhì)量,結(jié)合藥物代謝反應(yīng)知識(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)推測(cè)[4]。

    文獻(xiàn)[5]已對(duì)該類藥物母體分子的質(zhì)譜裂解進(jìn)行了綜述。本文將對(duì)比12種藥物及其主要代謝物的質(zhì)譜裂解途徑,并討論這些裂解的一般性規(guī)律以及這些藥物結(jié)構(gòu)的特征性質(zhì)譜裂解。綜述該類藥物及其代謝物的質(zhì)譜裂解,不僅有助于理解哪些產(chǎn)物離子可用于SRM,以幫助其他研究項(xiàng)目,如代謝產(chǎn)物鑒定和定量,而且有助于擴(kuò)展電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜(ESI-MS/MS)條件下質(zhì)子化分子的裂解知識(shí)。

    1 ??颂婺?厄洛替尼

    ??颂婺崤c厄洛替尼結(jié)構(gòu)相似,母核結(jié)構(gòu)都是喹唑啉環(huán),且存在乙炔苯基結(jié)構(gòu)。不同之處是厄洛替尼與喹唑啉連接的是2個(gè)甲氧乙氧基,而??颂婺釀t是1個(gè)冠醚環(huán)。??颂婺崤c厄洛替尼的代謝及質(zhì)譜裂解途徑分別示于圖1和圖2。

    圖1 ??颂婺峒捌渲饕x產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.1 Structures and fragmentation pathways of icotinib and its main metabolites

    圖2 厄洛替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.2 Structures and fragmentation pathways of erlotinib and its main metabolites

    ??颂婺岬臏?zhǔn)分子離子[M+H]+m/z392.161經(jīng)碰撞誘導(dǎo)裂解產(chǎn)生的3個(gè)產(chǎn)物離子m/z348.134、304.108和278.093均與冠醚環(huán)C—O鍵裂解相關(guān),可根據(jù)這些產(chǎn)物離子進(jìn)行代謝產(chǎn)物鑒定。埃克替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,主要代謝途徑為苯環(huán)氧化、冠醚環(huán)氧化開環(huán)、氧化產(chǎn)物進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合等。氧化代謝產(chǎn)物M1準(zhǔn)分子離子及所有的二級(jí)碎片的相對(duì)分子質(zhì)量均比母體藥物增加16 u,僅通過質(zhì)譜信息不能確定氧化位點(diǎn),需結(jié)合核磁信息確證M1的最終結(jié)構(gòu)。冠醚環(huán)氧化開環(huán)的代謝產(chǎn)物M2產(chǎn)生了m/z366.144和322.118特征產(chǎn)物離子,產(chǎn)物離子m/z304.108是在m/z322.118基礎(chǔ)上脫水產(chǎn)生的,結(jié)合核磁信息確定M2的化學(xué)結(jié)構(gòu)。M2進(jìn)一步氧化生成羧酸代謝產(chǎn)物M3,存在2種結(jié)構(gòu)可能性,m/z366.144和322.118與M2的特征產(chǎn)物離子相同。??颂婺嵫趸撘一x產(chǎn)物M4的主要產(chǎn)物離子m/z322.118與M2的產(chǎn)物離子相同。M5和M6為??颂婺嵫趸筮M(jìn)一步葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝產(chǎn)物[6-12]。

    厄洛替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z394.176,主要產(chǎn)物離子是m/z336.134、304.108、278.092。m/z336.134是厄洛替尼脫去甲氧基乙基產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z304.108是在m/z336.134的基礎(chǔ)上中性丟失1分子甲醇產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z278.092是厄洛替尼脫去2個(gè)甲氧基乙基產(chǎn)生的產(chǎn)物離子。厄洛替尼在體內(nèi)的主要代謝途徑包括氧化脫甲基、乙炔氧化生成羧酸、苯環(huán)氧化生成苯酚、以及厄洛替尼氧化代謝產(chǎn)物進(jìn)一步葡萄糖醛酸結(jié)合[13-15]。

    厄洛替尼和埃克替尼的質(zhì)譜裂解發(fā)生在兩者的結(jié)構(gòu)差異處,其母核結(jié)構(gòu)均未發(fā)生斷裂。厄洛替尼和??颂婺嵩隗w內(nèi)均發(fā)生廣泛代謝,主要代謝途徑也發(fā)生在兩者的結(jié)構(gòu)差異處。

    2 阿帕替尼/莫替沙尼

    圖3 阿帕替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.3 Structures and fragmentation pathways of apatinib and its main metabolites

    圖4 莫替沙尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.4 Structures and fragmentation pathways of motesanib and its main metabolites

    阿帕替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z398.189,主要產(chǎn)物離子為m/z212.082,次要產(chǎn)物離子包括m/z371.190、184.087、92.049。m/z212.082是阿帕替尼酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z371.190是阿帕替尼氰基斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z184.087是甲基吡啶基和氨基吡啶基的產(chǎn)物離子;m/z92.049是甲基吡啶基的產(chǎn)物離子。阿帕替尼在體內(nèi)被廣泛代謝。氧化代謝產(chǎn)物M1準(zhǔn)分子離子與母體藥物相比增加1個(gè)氧原子,相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u,次要產(chǎn)物離子由m/z371.190變?yōu)閙/z387.190,其他產(chǎn)物離子均與原形產(chǎn)物離子保持一致,由此可以判斷氧化的大致位置,具體氧化位點(diǎn)可通過對(duì)照品與核磁信息進(jìn)行確證。M1與葡萄糖醛酸結(jié)合生成代謝產(chǎn)物M9。N-去吡啶甲基代謝產(chǎn)物M2可通過產(chǎn)物離子m/z121.039推斷其結(jié)構(gòu)。M2氧化生成M3,氰基沒有參與阿帕替尼的代謝[16-19]。

    莫替沙尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z374.197,主要產(chǎn)物離子為m/z212.082,次要產(chǎn)物離子為m/z189.103。m/z212.082是莫替沙尼酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子,m/z189.103是莫替沙尼羰基和吡啶環(huán)C—C鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子。莫替沙尼葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物M1的產(chǎn)物離子與莫替沙尼一致。氧化并脫氫代謝產(chǎn)物M2,保持m/z212.082產(chǎn)物離子不變。N-氧化代謝產(chǎn)物M3的相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u。N-去吡啶甲基代謝產(chǎn)物M5的產(chǎn)物離子m/z189.103與莫替沙尼的產(chǎn)物離子一致,根據(jù)m/z121.040可以推測(cè)M5的結(jié)構(gòu)[20-23]。

    阿帕替尼與莫替沙尼的結(jié)構(gòu)差異較大,但在結(jié)構(gòu)改造部位并沒有發(fā)生代謝。因此,阿帕替尼和莫替沙尼的代謝途徑相近,且主要產(chǎn)物離子m/z212.082相同。

    3 吡咯替尼/來那替尼

    吡咯替尼和來那替尼的母核結(jié)構(gòu)相同,不同之處在于吡咯替尼有1個(gè)四氫吡咯環(huán),但來那替尼中該氮原子不成環(huán),為二甲胺。吡咯替尼和來那替尼的代謝及質(zhì)譜裂解途徑分別示于圖5和圖6。

    圖5 吡咯替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.5 Structures and fragmentation pathways of pyrotinib and its main metabolites

    圖6 來那替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.6 Structures and fragmentation pathways of neratinib and its main metabolites

    吡咯替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z583.221,m/z547.245是吡咯替尼中性丟失氯化氫分子后的產(chǎn)物離子,m/z446.136和138.091是酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子,m/z110.096可以作為四氫吡咯環(huán)代謝的判斷依據(jù)。吡咯替尼的特征產(chǎn)物離子多且包含不同的結(jié)構(gòu)信息,有利于代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定。吡咯替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,O-去吡啶甲基代謝產(chǎn)物M1酰胺鍵斷裂生成m/z355.095和138.091產(chǎn)物離子。M1進(jìn)一步氧化生成內(nèi)酰胺代謝產(chǎn)物M2,特征產(chǎn)物離子由m/z110.096變?yōu)閙/z124.075,表明氧化發(fā)生在四氫吡咯環(huán)部分,結(jié)合對(duì)照品質(zhì)譜信息,確定M2的結(jié)構(gòu)。N-去甲基代謝產(chǎn)物M3中的產(chǎn)物離子m/z533.231和124.075比對(duì)應(yīng)的母體藥物產(chǎn)物離子的相對(duì)分子質(zhì)量減少14 u。吡咯環(huán)內(nèi)酰胺代謝產(chǎn)物M5的特征產(chǎn)物離子是m/z152.070。半胱氨酸結(jié)合產(chǎn)物M11的特征產(chǎn)物離子是m/z259.112和617.211[24-26]。

    來那替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z557.206,產(chǎn)物離子有m/z512.149、446.136、521.234、112.076。m/z521.234是來那替尼中性丟失氯化氫后產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z446.136和112.076是來那替尼酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z512.149是來那替尼的二甲胺裂解產(chǎn)生的產(chǎn)物離子。O-去吡啶甲基且與谷胱甘肽結(jié)合的代謝產(chǎn)物M1的產(chǎn)物離子是m/z466.146。O-去吡啶甲基代謝產(chǎn)物M3的產(chǎn)物離子是m/z355.095。吡啶環(huán)氧化代謝產(chǎn)物M8的相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u,且產(chǎn)物離子m/z421.106和112.076保持不變。N-去甲基代謝產(chǎn)物M10的特征產(chǎn)物離子由m/z112.076變?yōu)閙/z98.060[27-29]。

    來那替尼和吡咯替尼的質(zhì)譜裂解方式相似,產(chǎn)物離子m/z446.136相同,發(fā)生代謝的位點(diǎn)基本相同,但結(jié)構(gòu)差異處的氧化代謝不同。

    4 氟馬替尼/伊馬替尼

    氟馬替尼是與伊馬替尼結(jié)構(gòu)類似的靶向抗腫瘤藥物。不同之處在于氟馬替尼中引入三氟甲基,并將伊馬替尼中的1個(gè)苯環(huán)改為吡啶環(huán)。氟馬替尼與伊馬替尼的代謝及質(zhì)譜裂解途徑分別示于圖7和圖8。

    1.規(guī)范管理。礦山企業(yè)要建立礦山規(guī)范開采、環(huán)境保護(hù)、安全生產(chǎn)目標(biāo)責(zé)任制,嚴(yán)格實(shí)施礦山環(huán)境保護(hù)和安全生產(chǎn)“三同時(shí)”制度,確保責(zé)任到位、措施到位和投入到位。要建立健全各項(xiàng)管理制度,完善規(guī)章制度。企業(yè)各類報(bào)表齊全,臺(tái)賬、檔案資料完整。

    圖8 伊馬替尼及其主要代謝產(chǎn)物N-去甲基伊馬替尼的質(zhì)譜裂解途徑Fig.8 Structures and fragmentation pathways of imatinib and N-demethyl-imatinib

    氟馬替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z563.249和[M+Na]+m/z585.238,在質(zhì)譜中經(jīng)碰撞誘導(dǎo)裂解產(chǎn)生多個(gè)產(chǎn)物離子。m/z463.148是氟馬替尼中性丟失N-甲基哌嗪產(chǎn)生的產(chǎn)物離子。m/z563.249和463.148可中性丟失HF,產(chǎn)生系列產(chǎn)物離子。氟馬替尼酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子為m/z277.121和285.124。氟馬替尼代謝產(chǎn)物的準(zhǔn)確相對(duì)分子質(zhì)量提供代謝物的元素組成及代謝類型信息,通過對(duì)比代謝物與原形二級(jí)產(chǎn)物離子鑒定代謝產(chǎn)物。氟馬替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,N-去甲基代謝產(chǎn)物M1保留了m/z463.148,但失去了m/z99.092產(chǎn)物離子。氧化代謝產(chǎn)物M2比母體藥物相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u,通常存在多個(gè)氧化代謝產(chǎn)物,僅根據(jù)產(chǎn)物離子信息難以判斷氧化的具體位點(diǎn)。酰胺水解產(chǎn)生的羧酸代謝產(chǎn)物M3中出現(xiàn)了中性丟失N-甲基哌嗪的產(chǎn)物離子m/z203.032。酰胺水解產(chǎn)生的氨基代謝產(chǎn)物M4中產(chǎn)生了中性丟失NH3的產(chǎn)物離子m/z262.111。M4進(jìn)一步氧化代謝產(chǎn)物M8,相對(duì)分子質(zhì)量較M4增加了16 u。M4乙?;x產(chǎn)物M10的主要產(chǎn)物離子m/z262.109與氟馬替尼的二級(jí)碎片相同。氟馬替尼的葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物M16的相對(duì)分子質(zhì)量較母體藥物增加了176 u[30-32]。

    伊馬替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z494.265和[M+Na]+m/z516.249,主要產(chǎn)物離子m/z394.166是伊馬替尼中性丟失N-甲基哌嗪產(chǎn)生的,與氟馬替尼主要碎片的產(chǎn)生方式相同。伊馬替尼的主要代謝產(chǎn)物是N-去甲基代謝產(chǎn)物M1[33]。有文獻(xiàn)[34-37]報(bào)道,通過高分辨質(zhì)譜可以鑒定出伊馬替尼的新型含硫代謝產(chǎn)物,目前已鑒定出的伊馬替尼在人體中的代謝產(chǎn)物可高達(dá)90種,臨床上通常以伊馬替尼和N-去甲基伊馬替尼評(píng)價(jià)其藥動(dòng)學(xué)。

    對(duì)比圖7和8可知,氟馬替尼的結(jié)構(gòu)改造并未對(duì)其質(zhì)譜裂解及代謝途徑產(chǎn)生太大的影響。

    圖7 氟馬替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.7 Structures and fragmentation pathways of flumatinib and its main metabolites

    5 伏美替尼/奧西替尼

    伏美替尼和奧西替尼的結(jié)構(gòu)相似,不同之處在于伏美替尼在奧西替尼結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上增加了三氟甲基以及吡啶環(huán)代替苯環(huán)。伏美替尼和奧西替尼的代謝及質(zhì)譜裂解途徑分別示于圖9和圖10。

    圖9 伏美替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.9 Structures and fragmentation pathways of furmonetinib and its main metabolites

    圖10 奧西替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.10 Structures and fragmentation pathways of osimertinib and its main metabolites

    伏美替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z569.259,在碰撞誘導(dǎo)裂解下產(chǎn)生產(chǎn)物離子m/z524.201、441.190、225.113、72.080。m/z524.201是C—N鍵斷裂,脫去二甲胺產(chǎn)生的產(chǎn)物離子;m/z441.190 是在m/z524.201對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)上進(jìn)一步發(fā)生C—O鍵斷裂,脫去三氟乙基后的產(chǎn)物離子;m/z72.080對(duì)應(yīng)N-二甲基乙基的特征產(chǎn)物離子。伏美替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,N-去甲基代謝產(chǎn)物M1中m/z72.080產(chǎn)物離子消失,判斷M1為伏美替尼二甲胺中脫去1個(gè)甲基。氧化代謝產(chǎn)物M2中產(chǎn)生產(chǎn)物離子m/z225.113,排除了氧化發(fā)生在嘧啶環(huán)上的可能性。N-去吡啶側(cè)鏈代謝產(chǎn)物M3中產(chǎn)生特征產(chǎn)物離子m/z208.087。O-脫三氟乙基代謝產(chǎn)物M4,其特征產(chǎn)物離子m/z72.080不變,m/z524.201變?yōu)閙/z442.199[38-40]。

    奧西替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z500.276,在碰撞誘導(dǎo)裂解下生成產(chǎn)物離子m/z72.081和427.188,目前關(guān)于奧西替尼的產(chǎn)物離子信息報(bào)道比較少。m/z72.081對(duì)應(yīng)的是奧西替尼乙基二甲胺,m/z427.188對(duì)應(yīng)的是奧西替尼除去m/z72.081之后的產(chǎn)物離子。奧西替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,其中主要代謝產(chǎn)物是N-去甲基代謝產(chǎn)物M1-1、M1-2及氧化代謝產(chǎn)物M2-1和M2-2。由于奧西替尼結(jié)構(gòu)中的甲基較多,且可氧化位點(diǎn)較多,因此僅通過代謝物碎片信息難以判斷代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),需要結(jié)合對(duì)照品及核磁信息判斷代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)[41-43]。

    三氟甲基的引入對(duì)伏美替尼的代謝影響不大,奧西替尼和伏美替尼的代謝途徑相似。

    6 法米替尼/舒尼替尼

    法米替尼和舒尼替尼的結(jié)構(gòu)相似,不同之處在于法米替尼的酰胺鍵形成1個(gè)六元環(huán),與吡咯環(huán)通過2個(gè)碳原子連接,而舒尼替尼的酰胺鍵以鏈狀形式存在。法米替尼和舒尼替尼的代謝及質(zhì)譜裂解途徑分別示于圖11和圖12。

    圖11 法米替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.11 Structures and fragmentation pathways of famitinib and its main metabolites

    圖12 舒尼替尼及其主要代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜裂解途徑Fig.12 Structures and fragmentation pathways of sunitinib and its main metabolites

    法米替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z411.218,主要產(chǎn)物離子m/z338.129是法米替尼C—N鍵斷裂脫去二乙胺形成的。豐度較低的產(chǎn)物離子m/z294.102和269.106是甲基吡咯二氫吡啶酮斷裂產(chǎn)生的。法米替尼在體內(nèi)被廣泛代謝,脫去二乙胺并氧化生成羧酸代謝產(chǎn)物M1中性丟失甲酸產(chǎn)生特征產(chǎn)物離子m/z324.114。N-去乙基代謝產(chǎn)物M3產(chǎn)物離子保持不變,但是相對(duì)分子質(zhì)量減少28 u。氟原子被羥基取代的代謝產(chǎn)物M7產(chǎn)生的產(chǎn)物離子m/z336.133、292.108、267.117比法米替尼對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物離子相對(duì)分子質(zhì)量減少2 u。單氧化代謝產(chǎn)物M9比法米替尼的相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u,氧化代謝的位點(diǎn)難以判斷[44-45]。

    舒尼替尼的準(zhǔn)分子離子為[M+H]+m/z399.219,m/z326.130是脫去二乙胺的產(chǎn)物離子,m/z283.088是酰胺鍵斷裂產(chǎn)生的產(chǎn)物離子,m/z255.093是脫去酰胺鍵側(cè)鏈產(chǎn)生的產(chǎn)物離子。N-去乙基代謝產(chǎn)物M1準(zhǔn)分子離子相對(duì)質(zhì)量數(shù)減少28 u,產(chǎn)物離子不發(fā)生變化。單氧化代謝產(chǎn)物M2氧化位點(diǎn)多,代謝產(chǎn)物不唯一,具體結(jié)構(gòu)應(yīng)根據(jù)對(duì)照品及核磁信息進(jìn)行判斷。還原代謝產(chǎn)物M9產(chǎn)生的產(chǎn)物離子比母體藥物產(chǎn)物離子的相對(duì)分子質(zhì)量增加2 u,結(jié)合對(duì)照品信息判斷舒尼替尼還原產(chǎn)物是烯鍵被還原成單鍵。脫氫代謝產(chǎn)物M10產(chǎn)物離子均與原形保持一致,由此推斷,脫氫的位置發(fā)生二乙胺基團(tuán)。N-去二乙胺并氧化生成羧酸代謝產(chǎn)物M11的產(chǎn)物離子m/z326.130消失,但存在m/z283.088和255.093[46-50]。

    法米替尼和舒尼替尼在結(jié)構(gòu)差異處未發(fā)生代謝,因此代謝途徑及主要代謝產(chǎn)物的種類未發(fā)生明顯變化。

    7 結(jié)語與展望

    通過解析以上靶向抗腫瘤藥物及其代謝產(chǎn)物質(zhì)譜裂解產(chǎn)生的產(chǎn)物離子,可以總結(jié)出一些有意義的特點(diǎn)。靶向抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)中均含有3個(gè)及以上氮原子,容易結(jié)合質(zhì)子,正離子模式下的質(zhì)譜響應(yīng)比負(fù)離子模式高得多。通常該類藥物均在電噴霧質(zhì)譜正離子模式下檢測(cè),因此本文關(guān)注[M+H]+產(chǎn)物離子,這些產(chǎn)物離子信息可用于該類藥物的定量及代謝產(chǎn)物鑒定。準(zhǔn)分子離子[M+H]+質(zhì)譜裂解普遍發(fā)生在脂肪碳原子與雜原子(氮、氧和硫等)連接的共價(jià)鍵處,本文列舉的所有藥物及其代謝產(chǎn)物均符合該裂解規(guī)律,但也存在少數(shù)C—C共價(jià)鍵斷裂的情況(圖3中m/z184和m/z371)。理論上,靶向抗腫瘤藥物的質(zhì)譜裂解產(chǎn)生2個(gè)互補(bǔ)的產(chǎn)物離子,即當(dāng)發(fā)生氫重排時(shí),2個(gè)產(chǎn)物離子的m/z之和等于[M+H]+1(圖5中m/z138和m/z446之和比[M+H]+m/z583大1 u);當(dāng)不發(fā)生氫重排時(shí),2個(gè)產(chǎn)物離子的m/z之和等于[M+H]-1(圖7中m/z285和m/z277之和比[M+H]+m/z563小1 u)。由于產(chǎn)物離子的穩(wěn)定性和質(zhì)譜響應(yīng)高低差異,很多情況下只檢測(cè)到1個(gè)產(chǎn)物離子。質(zhì)譜裂解通常遵循偶電子規(guī)則,即偶電子離子發(fā)生質(zhì)譜裂解時(shí),優(yōu)先生成1個(gè)偶電子離子和1個(gè)中性分子。但是,也存在違背該規(guī)則的質(zhì)譜裂解情況(圖9中m/z255),這與C—C共價(jià)鍵斷裂、氫重排、脫鹵素等多種因素相關(guān)。通過對(duì)比母體藥物與代謝產(chǎn)物的產(chǎn)物離子信息,可以發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物與母體藥物的質(zhì)譜裂解規(guī)律相似,通過相對(duì)分子質(zhì)量以及產(chǎn)物離子的質(zhì)量差判斷代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。例如,氧化代謝產(chǎn)物和葡萄糖醛酸結(jié)合代謝產(chǎn)物比母體分子的相對(duì)分子質(zhì)量增加16 u和176 u??梢酝ㄟ^特征產(chǎn)物離子(圖3中m/z92、184、212)以及特征中性丟失(圖5中發(fā)生中性丟失氯化氫,相對(duì)分子質(zhì)量減少36 u)追蹤代謝產(chǎn)物。母體藥物的質(zhì)譜裂解為推測(cè)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)提供了重要依據(jù)。

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