老年癥狀性外周動脈疾病患者運動康復后血管和炎癥生物標志物的變化

賈志 李龍雨 王麗紅 賈彥青 鄭彬彬

(1天津市北辰醫(yī)院 心內(nèi)科，天津 300400；2泰達國際心血管病醫(yī)院內(nèi)1科)

由于生活方式和飲食結構的改變，近年來中老年外周動脈疾病(PAD)發(fā)病率越來越高，與之伴隨而來的是高昂的治療費用，惡化的生活質(zhì)量和患者的高死亡率〔1〕。據(jù)統(tǒng)計，有40%～75%的PAD患者在行走過程中可出現(xiàn)癥狀性腿痛和跛行癥狀，最終導致殘疾〔2〕。此外，PAD患者的心血管負擔、炎癥和氧化應激反應也比非PAD患者更重〔3〕。炎癥和氧化應激通過破壞線粒體功能導致骨骼肌能量生成減少〔4〕，細胞凋亡增加和肌肉衰減癥。因此，炎癥和氧化應激的生物標志物與PAD癥狀患者在骨骼肌功能評估，如跑步機耐力測試、6 min步行測試等指標具有一定相關性〔5〕。適當運動可以降低老年人氧化應激水平，增強機體對氧化應激的反應能力〔6〕，表明缺血預處理可能與反復的運動訓練有關。有研究表明，在癥狀性PAD患者中，較高水平的社區(qū)日常活動與較高水平抗氧化能力及較低水平的炎癥相關〔7〕，而對比正常人群，PAD患者血液中的氧化應激標志物并沒有增加〔8〕。表明慢性運動可以提高抗氧化能力和炎癥，且不會對有癥狀的PAD患者氧化應激產(chǎn)生負性影響。既往有研究報道，專業(yè)指導下的健身鍛煉可降低循環(huán)中的血管和炎癥生物標志物水平，如E-選擇素、細胞間黏附分子(ICAM)-1和白細胞介素(IL)-6〔9〕。最近居家運動也已被發(fā)現(xiàn)可改善PAD患者的癥狀〔10～12〕。對PAD患者和臨床醫(yī)護人員而言，相比監(jiān)督下的運動，居家運動顯然有許多優(yōu)點，如需要更少的時間、精力和資源等。然而，鮮有研究評估居家運動(比監(jiān)督下的運動速度更慢，運動強度更低)是否會引起血管和炎癥生物標志物的變化〔13〕及這些變化是否與監(jiān)督運動不同。本研究旨在比較有癥狀的PAD患者居家運動、監(jiān)督運動和輕度阻力訓練運動后血管和炎癥生物標志物的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入150例有腿痛癥狀的老年PAD患者，且招募的患者入組前1年內(nèi)未進行過系統(tǒng)的運動康復訓練。采用隨機數(shù)表法將患者等比例分配至居家運動組(n=50)、監(jiān)督運動組(n=50)和阻力運動對照組(n=50)。PAD患者采樣前除日常服藥被允許外，需保證禁食8 h及以上。研究者對患者進行病史問詢和體格檢查，其中包括人口學信息、身高、體重、腰圍、心血管危險因素、共病情況、跛行史、踝/臂指數(shù)(ABI)和日常服藥記錄等。150例患者中有27例沒有完成研究，其中阻力運動對照組8例，監(jiān)督運動組12例，居家運動組7例。3組慢性腎臟病患病率和腦卒中病史差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、心血管病史、吸煙史等均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線一般性狀特征

1.2干預方法 居家運動計劃：以居家為基礎的鍛煉計劃，要求患者堅持3個月的間歇性步行訓練，強度需達到輕度至中度跛行疼痛，每周至少3 d，步速可以自行選擇。監(jiān)督運動計劃：在研究人員監(jiān)督下的現(xiàn)場跑步機上進行鍛煉，同時患者還需佩戴一個步行活動監(jiān)測器。該計劃要求患者堅持3個月的間歇性跑步機步行，強度需達到輕度至中度跛行疼痛，每周3 d，在研究人員的直接現(xiàn)場監(jiān)督下，鍛煉持續(xù)時間逐步增加。阻力運動對照組訓練計劃：研究人員現(xiàn)場監(jiān)督阻力訓練,訓練期間不包含任何步行運動，僅依靠健身重量器材進行上肢和下肢的阻力運動，一組重復15次，每周3次。如果無法耐受，可換健身繃帶繼續(xù)訓練。

1.3運動能力指標 分級最大跑步機測試：患者進行分級跑步機方案，以獲得與運動表現(xiàn)相關的結果指標。跛行起病時間(COT)為患者從步行開始至首次感覺到疼痛的時間。步行達峰時間(PWT)為患者由于疼痛而不能繼續(xù)步行訓練的時間。COT和PWT是量化跛行嚴重程度的指標。此外，小腿肌肉血紅蛋白氧飽和度(StO2)也在跑步機測試期間通過連續(xù)紅外檢測進行測量并以此為依據(jù)記錄運動過程中小腿StO2達到最小值所需的時間。

6 min步行測試：通常是在跑步機測試后的1 w內(nèi)，患者進行一次6 min的地面行走測試。測試安排在無障礙的走廊，要求患者以能承受的最大步速快步走6 min，并記錄下6 min的步行距離，以此簡單評估PAD患者的運動能力。

1.4炎癥和氧化應激指標 血清抗氧化能力：羥基自由基抗氧化能力(HORAC)使用OxiSelect HORAC活性測定法測量，以確定抗氧化酶和其他氧化還原分子抵消氧化應激有害影響的能力。

循環(huán)炎癥和血管生物標志物：人脂肪因子磁珠試劑盒用于測定腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-6;E-選擇素測定選用Milliplex人心血管疾病pannel 1試劑盒;采用免疫分析法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-A。使用二喹啉甲酸(BCA)試劑通過分光光度法定量測定樣品蛋白質(zhì)含量。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0軟件進行方差分析、χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1運動功能變化結果 為期3個月的訓練期間，阻力運動對照組完成了71%的耐力訓練課程，監(jiān)督運動組完成了86%的步行課程，居家運動組完成了70%的步行課程。訓練后，阻力訓練、監(jiān)督運動和居家運動組COT時間變化〔(48±32)s、(209±43)s、(106±35)s〕差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)；PWT時間〔(28±34)s、(208±34)s、(52±36)s〕差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；6 min步行距離〔(12±10)m、(22±10)m、(72±10)m〕差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。此外，監(jiān)督鍛煉組COT增加(P=0.031)和PWT增加(P=0.003)大于居家鍛煉組，而居家鍛煉組6 min步行距離增加大于監(jiān)督鍛煉組(P<0.001)，而阻力運動訓練前后COT、PWT、6 min步行距離差異不明顯(P>0.05)。3組跑步測試小腿最低StO2的時間〔(10±55)s、(169±53)s和(125±46)s〕差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，步行運動組訓練前后StO2有差異(P=0.014)，但兩組間變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阻力運動對照組訓練前后差異不明顯(P>0.05)。

2.2循環(huán)炎癥和氧化應激指標變化結果 3組HORAC、E-選擇素和VEGF-A訓練前后變化差值水平差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004、0.041、0.004)。在居家運動組中，訓練后HORAC (P=0.008)、VEGF-A (P=0.031)中值顯著增加，E-選擇素中值顯著降低(P=0.007)的中值顯著增加。此外，居家運動組和監(jiān)督運動組HORAC(P=0.009)、VEGF-A(P=0.007)和E-選擇素(P=0.042)訓練前后差異更明顯。見表2。

表2 3組循環(huán)中炎癥、抗氧化能力和血管生物標志物水平比較〔M(P25～P75〕

3 討 論

本研究結果提示老年PAD患者抗氧化能力的增加，與既往研究結論趨勢一致，即在有癥狀的老年PAD患者中，基線活動水平與HORAC呈正相關〔7〕，表明缺血預處理可能在習慣性運動對循環(huán)抗氧化能力的有益影響中起一定作用〔14，15〕。

本研究還表明居家運動引起新生血管生成增加，內(nèi)皮源性炎癥減輕。既往研究也發(fā)現(xiàn)在8 w的運動訓練后，老年PAD患者E-選擇素減少〔10〕。但本研究關于居家運動后血清VEGF-A的變化結果不同于近期的一項非隨機運動試驗〔9〕，該試驗發(fā)現(xiàn)血清VEGF-A在非監(jiān)督運動項目中沒有變化，卻在監(jiān)督運動項目中增加〔16〕。Jones等〔17〕也報道VEGF-A在監(jiān)督運動12 w后降低，在居家運動項目后保持不變，因此運動對老年癥狀性PAD患者VEGF-A的影響結論并不一致,有待進一步探索。

此外，本文觀察到居家運動后有癥狀的老年PAD患者血糖降低，監(jiān)督運動后血糖無明顯變化。鑒于以前發(fā)現(xiàn)有癥狀的老年PAD患者空腹血糖升高與外周循環(huán)、患者感知的步行能力、健康相關的生活質(zhì)量和久坐行為有關〔18〕，在家鍛煉后血糖降低具有特殊意義。糖尿病會損害微循環(huán)，代謝綜合征會損害動脈粥樣硬化閉塞癥患者的ABI和跛行距離〔19〕。這一事實表明，居家運動計劃(通常在比傳統(tǒng)的監(jiān)督跑步機訓練計劃更低的運動強度下進行)可用于改善有癥狀老年PAD患者的糖代謝調(diào)控，對其預后相比于監(jiān)督運動或有更好的作用效果。