早期卵巢癌（ⅠC～ⅡA）患者腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)對預(yù)后影響的臨床分析

雷雅潔，高 毅，王治潔，程 璽，楊雨菲，周宏宇，陳麗華，陳伊新，李浩然，李子庭，吳小華

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200235；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院婦瘤科，上海 200240

卵巢癌高居女性生殖道惡性腫瘤死亡率的首位［1-3］。在早期卵巢癌的治療中，初次手術(shù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［4］。在長期的臨床實踐中，關(guān)于早期卵巢癌的手術(shù)范圍是否需要在子宮、卵巢、大網(wǎng)膜切除的基礎(chǔ)上做系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃一直是一個有爭議的問題［5-7］。近年來，Harter等［8］報道了一項關(guān)于晚期卵巢癌的前瞻性隨機對照試驗，其結(jié)果顯示，進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者盡管發(fā)現(xiàn)并切除了更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，然而與未清掃的患者比較生存差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。不僅如此，進行了淋巴結(jié)清掃的患者發(fā)生并發(fā)癥的比例明顯升高。因此，本研究擬通過回顧性臨床資料分析，初步探討術(shù)后均接受了輔助化療的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期ⅠC～ⅡA的早期卵巢癌手術(shù)患者，通過術(shù)前的影像學(xué)檢查和術(shù)中探查是否有可疑的腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，判定系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃手術(shù)的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集了2001年3月—2019年 9月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的卵巢癌患者7 005例，其中分期為FIGO（2014年修訂版）［9］ⅠC～ⅡA的患者共276例，排除術(shù)后未接受輔助化療的患者4例，為了平衡兩組患者的臨床特征排除26例，最終246例患者納入分析病例。根據(jù)患者初次手術(shù)中是否接受腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)分為兩組：一組為術(shù)式中包括腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)的病理學(xué)分期組123例；另一組為術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床分期組123例，包括根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查未提示腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，和（或）術(shù)中探查腹膜后淋巴結(jié)未及可疑腫大淋巴結(jié)的患者?；颊呒{入排除的流程見圖1。病理學(xué)分期組中同時排除了清掃術(shù)后病理升級的患者。其中，F(xiàn)IGO分期為Ⅰc期：腫瘤局限在一側(cè)或雙側(cè)卵巢/輸卵管且術(shù)中發(fā)生腫瘤包膜破裂，或腹水/腹腔洗液中發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤細胞；FIGO分期為Ⅱa期：腫瘤侵犯盆腔，但局限于子宮/輸卵管/卵巢。

圖1 患者的入排流程圖 Fig.1 Patient flow chart

1.2 觀察指標

年齡、分期、CA125水平、手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、病理學(xué)類型、組織學(xué)分級、術(shù)后輔助治療、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、隨訪時患者的生存情況。

1.3 隨訪

通過電話及門診復(fù)查相結(jié)合的方式對患者進行隨訪，了解患者的生存情況。以患者手術(shù)日期作為觀察生存率的時間起點，隨訪截至2020年9月或患者死亡，全部患者的隨訪時間為1～195個月（中位隨訪時間40個月）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0的統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率，對數(shù)秩檢驗（log-rank test）進行單因素分析，多因素分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本信息

納入研究的246例FIGO ⅠC～ⅡA期卵巢癌患者的基本信息見表1。病理學(xué)分期組和臨床分期組的中位年齡分別為49和52歲；病理學(xué)分期組患者FIGO分期為ⅠC期的占78.9%，ⅡA期占21.1%，而臨床分期組中ⅠC期占76.4%，ⅡA期占23.6%；兩組患者在手術(shù)結(jié)束后的隨訪期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的比率分別為38.2%和30.9%。

表1 246例早期卵巢癌患者的臨床資料Tab.1 Clinicopathological characteristics of 246 early-stage ovarian cancer patients

在發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的85例患者中，有 78例（78/85，91.76%）患者發(fā)生了盆腔及腹腔轉(zhuǎn)移，其中發(fā)生在盆腔有53例（53/78，67.95%），其次為消化道4例（4/78，5.13%），在行淋巴結(jié)清掃的病理學(xué)分期組，有2例（2/47，4.26%）發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而在未行淋巴結(jié)清掃的臨床分期組中，有3例（3/38，7.89%）發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且此3例患者均發(fā)生腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；另有7例（7/85，8.24%）患者發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，包括3例肺轉(zhuǎn)移，2例骨轉(zhuǎn)移，1例胸膜轉(zhuǎn)移和1例顱內(nèi) 轉(zhuǎn)移。

納入研究的所有患者術(shù)后均接受了以鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，在208例上皮性卵巢癌患者中，11例患者接受了以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，192例患者接受以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案，5例患者接受以洛鉑或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案；在所有的化療方案中，使用卡鉑+紫杉醇方案化療6個療程的患者數(shù)量最多，共103例（103/208，49.5%）其次是卡鉑+紫杉醇方案化療4個療程的患者共21例（21/208，10.1%）。非上皮性卵巢癌患者共38例，其病理學(xué)類型主要為生殖細胞瘤，28例患者（28/38，73.7%）接受了博來霉素+依托泊苷+順鉑的化療方案，5例患者（5/38，13.2%）接受了博來霉素+長春新堿+順鉑的化療方案，另有3例患者（3/38，7.9%）接受了卡鉑+紫杉醇的化療方案?；煰煶痰闹形粩?shù)為6（3～8）。

總體而言，兩組患者的年齡（P=0.612）、組織學(xué)分級（P=0.670），病理學(xué)分型（P=0.724）、FIGO分期（P=0.646）及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況（P=0.228）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 生存分析

病理學(xué)分期組的3、5、10年總生存率分別為91.87%、80.77%和45.45%，臨床分期組的3、5、10年總生存率分別為90.91%、81.43%和42.86%。病理學(xué)分期組的中位無進展生存期為88（95% CI：64.4～111.6）個月，臨床分期組的中位無進展生存期為122（95% CI：61.1～182.9）個月，兩組的無進展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.194，圖2A）。病理學(xué)分期組的平均總生存期為151（95% CI：136.8～165.2）個月，臨床分期組的平均總生存期為165.3（95% CI：146.2～184.4）個月，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.184，圖2B），因分析結(jié)果兩組患者均未達到中位總生存期，因此采用平均總生存期進行分析。

圖2 病理學(xué)分期組與臨床分期組無進展生存期及總生存期的比較Fig.2 Comparison of progression-free survival and overall survival between pathological staging group and clinical staging group

2.3 多因素分析

多變量的回歸分析總結(jié)見表2。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期為ⅠC、ⅡA與無進展生存期無關(guān)（P=0.126，HR=1.839，95% CI：0.84～4.01），但它是總生存期的獨立預(yù)測因子（P=0.009，HR=1.877，95% CI：1.17～3.02）。腫瘤的組織學(xué)分級對于無進展生存期（P<0.001，HR=2.881，95% CI：1.70～4.89）和總生存期（P=0.014，HR=1.415，95% CI：1.07～1.87）都是獨立預(yù)測因子。淋巴結(jié)清掃術(shù)與無進展生存期（P=0.716，HR=1.142，95% CI：0.56～2.33）及總生存期（P=0.116，HR=1.395，95% CI：0.92～2.11）均無關(guān)。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)病理學(xué)分期組與臨床分期組的平均手術(shù)時間分別為115.1和 75.4 min，病理學(xué)分期組的平均手術(shù)時間明顯長于臨床分期組（P<0.001）；病理學(xué)分期組與臨床分期組的平均住院時間分別為6.66和5.40 d，病理學(xué)分期組的平均住院時間長于臨床分期組（P=0.016）；兩組的術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.664）。病理學(xué)分期組有4例患者（4/123，3.25%）發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，包括1例術(shù)后腸梗阻和3例術(shù)后感染；而臨床分期組僅有1例患者（1/123，0.81%）發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，為術(shù)后出血（表3）。

表2 早期卵巢癌患者的無進展生存率與總生存率的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of PFS and OS

表3 病理學(xué)分期組與臨床分期組術(shù)中情況及術(shù)后并發(fā)癥的比較Tab.3 Comparison of intraoperative and postoperative complications between the pathological staging group and the clinical staging group

3 討 論

盡管系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)是準確判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，從而進行TNM分期的重要手段，但是否能夠改善患者的預(yù)后是一個非常值得探討的問題。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃并不能提高ⅠC～ⅡA期卵巢癌患者的生存率，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者其無進展生存期與未接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者無明顯差異。不僅如此，腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)延長了手術(shù)時間和住院時間，增加了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生 率［10］。我們推測，對于沒有臨床影像學(xué)和術(shù)中探查可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而未接受腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃的臨床分期組患者，即使有少部分存在鏡下轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，也可能通過術(shù)后的輔助化療被消除，從而使得兩組間的無進展生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨著近年來影像學(xué)檢查方法如PET/CT等的廣泛運用，可以更好地幫助醫(yī)師診斷術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而為患者精準地選擇恰當?shù)氖中g(shù)方式，避免不必要的腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃可能帶來的一系列并發(fā)癥，如淋巴瘺、大血管損傷導(dǎo)致的大出血、淋巴囊腫伴感染、下肢水腫等。

既往有研究顯示系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)與早期卵巢癌患者的預(yù)后相關(guān)［11-13］。John等［14］報道了一項納入6 000多例患者的回顧性分析，認為淋巴結(jié)清掃術(shù)使FIGO分期為Ⅰ期的患者的5年生存率從87.0%提高到92.6%（P<0.001），但此回顧性數(shù)據(jù)庫分析混雜因素較多，缺乏患者后續(xù)治療方案等詳細資料。Chan等［15］也報道了在1988—1992年、1993—1997年和1998—2001年共3個時間段內(nèi)，卵巢癌患者的總生存率呈逐漸上升趨勢（86.1%、87.2%和88.8%，P=0.076），雖然隨著時間推移，淋巴結(jié)切除術(shù)的使用增加，但在接受淋巴結(jié)切除術(shù)分期的患者中，3個時期的生存率沒有改善（93.2%、93.5%和93.1%；P=0.978）；但淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是影響患者預(yù)后的獨立危險 因素。

與此相反，一些研究也報道了淋巴結(jié)清掃術(shù)與患者的預(yù)后并無相關(guān)性。Zhou等［16］的研究結(jié)果提示，淋巴結(jié)清掃術(shù)可能提高早期卵巢癌患者的總生存率，但與無進展生存期無關(guān)。Maggioni等［17］進行的一項隨機研究的結(jié)果則顯示，在FIGO Ⅰ～Ⅱ期的卵巢癌患者中，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)與患者的總生存期和無進展生存期均無關(guān)，并且淋巴結(jié)清掃組的中位手術(shù)時間更長（P=0.001），需要輸血的患者更多（P=0.012）。

對于晚期的卵巢癌，Harter等［8］的多中心前瞻性隨機對照臨床試驗結(jié)果已證實了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃不能改善患者預(yù)后，相反嚴重并發(fā)癥的比例明顯升高（P=0.01)。我們認為可能與輔助治療可以最大程度地消滅鏡下癌灶有關(guān)。

本研究中，盡管兩組患者的基本臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且患者均進行了術(shù)后輔助化療，但仍然可能有其他潛在的偏倚因素影響患者的生存期。因此，為了明確早期卵巢癌患者能否從淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益，仍然需要進一步的前瞻性隨機對照臨床試驗加以證實。

綜上所述，本研究認為系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)不僅不能延長早期卵巢癌患者的無進展生存期，還會增加患者并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，對于ⅠC～ⅡA的早期卵巢癌的患者，如果術(shù)前無影像學(xué)提示有淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移，且術(shù)中探查無可疑腫大淋巴結(jié)，可以不進行系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃。但此結(jié)論仍需要前瞻性臨床試驗來驗證。